「病毒療法」能治抗生素失效(圖)

過去幾十年間，抗菌素藥物已經成為治療的重要工具。同時，微生物對原本能夠有效治療其所引起的感染的抗微生物藥物產生抵抗性。專家表示，使用抗生素最好是「一刀斃命」，最忌諱的就是「溫柔一刀」。由於使用劑量不足，細菌慢慢會習慣抗生素，長期下去就會產生耐藥性。實際上，早在青黴素髮現者亞歷山大·弗萊明1945年獲得諾貝爾獎時，他就曾預言，只要人們一直使用，抗生素的效用將持續下降。細菌藥物酶使抗菌藥物失活是耐藥性產生的最重要機制之一，使抗菌藥物作用於細菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質粒和染色體基因表達。又有由於改變了細胞內膜上與抗生素結合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結合，導致抗菌的失敗。細菌接觸抗生素後，還可以通過改變通道蛋白（porin）性質和數量來降低細菌的膜通透性而產生獲得性耐藥性。某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統（active efflux system）。當細菌以生物被膜形式存在時耐藥性明顯增強(ro一1000倍)，抗生素應用不能有效清除BF，還可誘導耐藥性產生。交叉耐藥性則指致病微生物對某一種抗菌藥產生耐藥性後，對其他作用機制相似的抗菌藥也產生耐藥性。

耐藥微生物（包括細菌、真菌、病毒和寄生蟲）能夠承受住抗菌素（如抗生素）、抗真菌藥、抗病毒藥和抗瘧藥等抗微生物藥物的攻擊。這樣一來，標準的治療就失去了效果，感染持續存在，傳染他人的風險更大。耐藥菌種的進化是一種自然現象，發生在微生物錯誤地複製自身或微生物之間交換耐藥特徵的情況下。抗微生物藥物的使用和誤用會加快耐藥菌種的出現。感染控制做得不好，衛生條件不具備以及處理食物不當都會促進抗微生物藥物耐藥性的進一步擴散。抗生素耐藥性專指引起感染的普通細菌所出現的對抗生素的耐藥性。抗微生物藥物耐藥性是一個含義更為廣泛的術語，包括對治療由寄生蟲（如瘧疾）、病毒（如愛滋病毒）及真菌（如念珠菌）等其它微生物引起的感染的藥物耐藥。新的耐藥機制出現並在全球傳播，威脅著我們治療普通傳染病的能力，導致原本可以繼續正常生活的人死亡或殘疾。如果沒有有效的抗感染治療，許多標準的治療方法都會失敗或變成高風險程序。耐藥微生物引起的感染常常對常規療法沒有反應，造成長期患病、衛生保健支出增加和更大的死亡風險。

2000年，CDC研究人員分析了一個名為「重症監護細菌耐藥性流行病學」（ICARE）的監測項目所得到的數據。該項目歷時6年，旨在監控重症監護室中不同尋常的抗藥因子。從ICARE項目儲備的大量生物樣品中，科學家檢測出一種特別的樣本——克雷伯氏桿菌。1996年，這種細菌取自美國北卡羅來納州的一位患者。當時，它對碳青霉烯類抗生素幾乎沒有抵抗力。這種抗生素髮明自上世紀80年代，是一種強有力的廣譜抗菌素。醫生認為，謹慎使用能夠確保碳青霉烯類抗生素等最後的藥物，在未來十幾年內有效。但是這種克雷伯氏桿菌菌株打破了這一想法。這種細菌能夠產生一種名為「肺炎克雷伯氏桿菌碳青霉烯酶」（KPC）的酶，從而擊潰碳青霉烯類抗生素的攻擊。更重要的是，編碼這種酶的基因存在於質粒內，能容易地從一個細菌轉移到另一個細菌。碳青霉烯類抗生素抗性出現了。2003年，紐約州立大學（SUNY）唐斯泰特醫學中心微生物實驗室和附近醫院的合作者們得出了結論，在過去的6年裡，少量患者被診斷出克雷伯氏桿菌感染，並且部分對碳青霉烯類抗生素產生耐藥性。在紐約布魯克林一家醫院暴發大規模感染，19位患者中9人死亡。到2007年，紐約市發現的克雷伯氏桿菌中，有21%攜帶了碳青霉烯類抗生素抗性質粒。CREs是人到人傳播，而非在不同地區單獨出現。《自然》雜誌報導稱，英國首席醫療官Davies將CREs描述成堪比恐怖主義的威脅。「我們面臨一個非常嚴峻的問題，亟須預警。」美國疾病控制和預防中 心（CDC）主任Frieden說。Frieden和Davies希望能夠打破公眾對抗生素耐藥性的漠視態度。但是，CDC流行病學家 Alexander Kallen表示：「要干預和阻止情況的持續惡化已經太晚了。」

2013年，中國學術期刊《科學通報》上的一篇文章稱，中國地表水中含有68種抗生素，且濃度較高，另外還有90種非抗生素類的醫藥成分被檢出。該文章由華東理工大學、同濟大學和清華大學的研究機構共同完成，針對的是中國地表水中的「藥物和個人護理品」成分。據瞭解，藥物和個人護理品（PPCPs）包括各種處方藥、非處方藥和化妝品等，典型的非處方藥包括抗生素、消炎藥、鎮靜劑。文章稱，在中國水體中被調查研究的158種藥物和個人護理品裡，被研究最多的前10種物質均為抗生素。文章稱，已有約68種抗生素在中國的地表水環境中被檢出，而且被檢出抗生素的總體濃度水平與檢出頻率均較高，其中一些抗生素在珠江、黃浦江等地的檢出頻率高達100%，有些抗生素檢出的濃度高達每升幾百奈克，工業發達的國家則小於20奈克。文章稱，中國每年大約生產1300種化學原料藥及化妝品，其中抗生素類PPCPs年產量在3.3萬噸以上，這可能是水環境中頻繁檢出高濃度抗生素PPCPs的重要原因。中國是世界上濫用抗生素最嚴重的國家之一，中國藥物產量的70%是抗生素，這個比例在西方國家只有30%。10多年前，中國大腸桿菌（攜帶超光譜β內酰胺酶的一類耐藥大腸桿菌）主要集中在醫院。而根據最近的文獻，目前在中國的醫院和社區的檢出率已沒有明顯差別。

2014年，世衛組織出版首份有關抗微生物藥物耐藥性監測的全球報告，其數據來自114個國家。世衛組織這份報告題為《抗菌素耐藥：全球監測報告》首次審視了全球的抗菌素耐藥情況，包括抗生素耐藥性，其中注意到多種不同的傳染因子正在產生耐藥性，但報告側重於造成血液感染（敗血症）、腹瀉、肺炎、尿道感染和淋病等常見嚴重疾病的七種不同細菌對抗生素的耐藥性。調查結果值得高度關注，其中記載了全世界所有地區抗生素耐藥的情況，尤其針對作為「最後手段」的抗生素。報告表明這種嚴重威脅不再是未來的一種預測，目前正在世界上所有地區發生，已對公共衛生構成重大威脅。「如果沒有眾多利益攸關方的緊急協調行動，世界就會邁向後抗生素時代，多年來可治療的常見感染和輕微傷痛可再一次置人於死地」，世衛組織衛生安全事務助理總幹事KeijiFukuda博士說。「除非我們採取顯著行動加強努力預防感染並改變我們生產、發放和使用抗生素的方法，否則世界將失去越來越多的全球公共衛生產品，其影響將是災難性的」。

報告的主要調查結果包括：對常見的腸道細菌肺炎克雷伯菌引起的威脅生命的感染，碳青霉烯類抗生素是最後的治療手段。對這種抗生素的耐藥性已傳播到全世界所有地區。肺炎克雷伯菌是醫院內發生感染的一個重大病因，感染包括肺炎、血液感染、新生兒和重症監護室患者感染等。在有些國家，鑒於耐藥性，碳青霉烯類抗生素對半數以上接受治療的肺炎克雷伯菌感染患者無效。氟喹諾酮類藥物是最廣泛用於治療大腸桿菌引起的尿道感染的抗菌藥物之一，但對這種藥物的耐藥性非常廣泛。這種藥物最初在19世紀80年代開始採用時，耐藥性幾乎為零。今天，在世界上許多地方的國家中，這種治療現在對半數以上的患者無效。作為淋病最後治療手段的第三代頭孢菌素，在奧地利、澳大利亞、加拿大、法國、日本、挪威、南非、斯洛維尼亞、瑞典和英國已確認治療失敗。估計每年有1.06億人感染淋病（2008年估計數）。抗生素耐藥延長了患病期並加大了死亡的危險。例如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染患者與非耐藥性感染患者相比，死亡的可能性估計要高64%。耐藥性還加大了衛生保健的成本，因為住院時間較長並需要更多的重症監護。

報告顯示，在應對抗生素耐藥的重要工具方面，例如跟蹤和監測問題的基本系統，許多國家存在差距或者不具備這些工具。有些國家已採取重要步驟處理問題，但每個國家和個人需要作出更多的努力。其它重要行動包括首先預防發生感染，即通過改善衛生，獲取乾淨的水，在衛生保健設施控制感染，以及接種疫苗，減少對抗生素的需要。世衛組織還呼籲重視研製新診斷試劑、抗生素及其它工具的必要性，使衛生保健專業人員領先於正在出現的耐藥性。這份報告正在發動由世衛組織領導的應對耐藥性的全球努力。這將涉及制定工具和標準以及改進全世界的協作，跟蹤耐藥性，衡量其健康和經濟影響，並制定有針對性的解決辦法。通過以下方面，人們可幫助應對耐藥性：只有當醫生開出處方時才使用抗生素；即使感覺有所好轉，也要服完處方的所有藥物；決不與其他人分享抗生素或使用以前剩下的處方藥。通過以下方面，衛生工作者和藥劑師可幫助應對耐藥性：加強預防和控制感染；只有當確實需要時才開出處方和發放抗生素；處方和分發的抗生素必須適用於治療的疾病。通過以下方面，決策者可幫助應對耐藥性：加強對耐藥性的跟蹤和實驗室能力；管制和促進藥物的適當使用。通過以下方面，決策者和製藥業可幫助應對耐藥性：推動創新以及新工具的研究和開發；促進所有利益攸關方之間的合作和信息共享。

病毒療法，又稱噬菌體療法，是目前已知的解決細菌耐藥問題的最佳選擇。噬菌體的命名是由希臘語詞彙「吞噬」。它是病毒的一種，專以細菌為宿主，跟別的病毒一樣，噬菌體只是一團由蛋白質外殼包裹的遺傳物質，大部分噬菌體還長有「尾巴」，用來將遺傳物質注入宿主體內。超過95%已知的噬菌體以雙螺旋結構的DNA為遺傳物質，長度由5000個鹼基對到5000000個鹼基對不等；餘下的5%以RNA為遺傳物質。噬菌體是一種普遍存在的生物體，而且經常都伴隨著細菌。通常在一些充滿細菌群落的地方，如：泥土、動物的內臟裡，都可以找到噬菌體的蹤影。利用噬菌體對付細菌感染最大的優點是具有特異性，一種噬菌體感染特定細菌類型並殺死這種細菌。抑制正常菌群中某些有害細菌必須採用精確的方法，這正是噬菌體方法的獨特優點。科學家經過多年的研究發現，尋找某一種細菌的噬菌體是相對容易的技術。另外結合最新基因工程技術，可以人工製作可感染特定目標細菌的人工噬菌體。最近MIT合成生物學家TimothyLu團隊使用DNA編程技術CRISPR構建的工程噬菌體能特異性感染並殺死耐藥菌。這種噬菌體通過RNA片段導入存在耐藥DNA序列的目標細菌。如果細菌含有耐藥DNA序列，RNA就可以和這種序列結合，並結合Cas9酶，切割細菌DNA，並殺死細菌。利用這種策略，將來可以製造出更具有特異性的人工噬菌體。

由於冷戰的歷史原因，前蘇聯的患者曾經難以獲得西方國家開發出的先進抗生素。為克服這一困境，前蘇聯投入重資開發使用細菌病毒（噬菌體）對抗細菌感染。噬菌體療法目前在俄羅斯、喬治亞和波蘭仍被廣泛使用。喬治亞喬治亞Eliava研究所（www.eliava-institute.org）自1923年成立以來一直在進行人體噬菌體治療，是全世界最好的噬菌體治療機構。喬治亞Eliava研究所所長MziaKutateladze說，人們對噬菌體和病毒自然產生恐懼心理，但在喬治亞，噬菌體治療已經使用了將近一個世紀。據Kutateladze介紹，越來越多的歐洲患者到喬治亞來接受噬菌體治療。前往喬治亞治療需要滿足以下幾個條件：（1）患者可以自主行動，能夠乘坐常規交通工具（飛機、出租車）；（2）能夠承受長途旅行帶來的勞累，過度虛弱的患者不適合出國治療。程序：患者需要事先在國內的醫院確定感染類型，並將細菌寄往喬治亞Eliava研究所測試，如果反饋結果可行，患者即可前往治療。患者到達底喬治亞後將住在酒店或者前往醫院接受治療。患者最好會說英語，或者有會英語的家屬陪同（俄語和喬治亞語是當地主要語種，當地人不太會英語， 但是醫生們都會英語）。喬治亞住宿、交通、餐飲都比較便宜，低於中國大部分城市的消費價格，噬菌體藥物也十分便宜，遠低於中國國內醫院使用的新型抗生素類藥物，因此中國人大多能夠承擔在喬治亞的履行和治療費用。前往喬治亞單人往返機票費用大約8000元人民幣（土耳其中轉），當地出租車每公里大約1.0元人民幣。喬治亞屬歐洲國家，地處山谷，環境優美，空氣清新，冬暖夏涼，可作為修養之地。

面對日益嚴重的抗生素耐藥問題，歐洲美國等國家科學家和政府也開始認真地考慮使用噬菌體療法對付細菌耐藥問題。2014年3月，美國國家過敏與傳染病研究所將噬菌體療法列為應對抗生素抗性的七大武器之一。2014年5月在波士頓召開的美國微生物學會（ASM）學術會議上，瑞士洛桑（Lausanne）大學教授 Grégory Resch介紹了歐洲第一次使用噬菌體療法的多中心臨床研究計畫Phagoburn，受到歐盟的資助這一研究計畫，將用噬菌體治療人類病毒感染。Phagoburn計畫的領導者之一Resch指出，監管機構需要想辦法監控這種快速演化的產品。例如，採取與季節性流感疫苗類似的監管方式。歐盟為Phagoburn投入了三百八十萬歐元，法國、比利時和荷蘭的研究者計畫在今年九月招募220名傷口受到綠膿桿菌或大腸桿菌感染的燒傷患者。這些患者將會服用Pherecydes製藥公司製備的噬菌體藥物，該公司已經從環境中分離了超過一千種病毒，篩選了它們殺死病原菌的能力。為了降低抵抗機率， 患者服用的藥物中含有十幾種以不同方式進入細菌的噬菌體。如果噬菌體療法失敗，患者將接受標準的抗生素療法。現在研究者們都關注著Phagoburn計畫的進展，希望這能夠為噬菌體療法的臨床應用打下基礎。目前，噬菌體療法的臨床試驗正在進行之中，第一例臨床安全試驗是2005年進行的，相關試驗結果於2009年已經發表出來了，結果證實了噬菌體療法的有效性和安全性，研究由Ampliphi公司進行。

德克薩斯A&M大學的病毒學家Ryland Young指出，西方世界以前對噬菌體療法沒興趣，是因為醫生們喜歡用廣譜的抗生素治療未知的感染。而一種噬菌體只殺死一種細菌。現在研究者們意識到，需要以更精確的方式攻擊致病菌，南卡羅來納醫科大學的微生物學家Michael Schmidt說。隨著耐藥性問題愈演愈烈，越來越多的人認識到，廣譜抗生素會將人體內的有益細菌與致病菌一同清除，給耐藥菌更大的生存空間。「抗生素就像是個大鐵錘，」 Schmidt說。「我們需要更精確的武器。」儘管政府已經開始關注噬菌體療法，但製藥公司並沒有多大的積極性，Young說。因為噬菌體療法已經有將近一百年歷史，很難再申請知識產權回收成本。 Pherecydes公司的首席執行官Jérôme Gabard希望，開發精確組合的噬菌體可以獲得專利。研究者們並不指望噬菌體療法取代抗生素，但這種療法可以幫助那些抗生素治療失敗的人。「在絕望之時，人們什麼都會嘗試，」Schmidt說。