H7N9禽流感：变异之剑高悬(图)

【看中国2013年08月15日讯】H7N9这个字母加数字的组合，最近让国人心神不宁。

自1931年病毒学家理查德·萧普发现流感病毒的蛛丝马迹以来，人们陆续发现的流感病毒家族成员已逾百种之多。此次H7N9亚型禽流感病毒感染人类病例的首次出现，已让公共卫生机构严阵以待。

初识禽流感

禽流感是由禽流感病毒引起的动物传染病，常发于禽鸟中，有时也出现在猪、马、海豹和鲸等哺乳类动物中。相对于每年季节性流感的庞大人群，人感染禽流感的病例虽常常引起恐慌，但客观而言仍属罕见情形。

禽流感兼具古老和新鲜于一体。这种病在地球上存在已久，肇事的流感病毒通过频繁突变，总能先人一步，造成非周期性全球流行。就种属而言，禽流感病毒与人流感病毒均归类为正粘病毒科旗下。这是一类带包膜的RNA（核糖核酸）病毒。根据其核蛋白抗原的不同，流感病毒可划分为甲、乙、丙三型。引发人和禽鸟流感的主要是甲型流感病毒。

在结构上，流感病毒有个显著特点：其包膜上存在两种由病毒基因编码的蛋白抗原——血凝素（又称H抗原）和神经氨酸酶（又称N抗原）。迄今，研究者已在禽流感病毒中发现了16种H抗原和9种N抗原。他们用这两种抗原的首字母，根据其不同的组合，将病毒分为若干亚型，禽流感中著名的H5N1和H7N9亚型正是由此而来。

一株流感病毒能否成为一个狠角色，在很大程度上取决于这两种抗原的特点，其中尤以H抗原最为重要。在流感病毒感染宿主细胞的过程中，H抗原扮演着摧城拔寨的先锋角色。它先与动物细胞膜上的受体结合，并在细胞膜上打开一个通道，让病毒长驱直入。接着病毒会接管细胞内的生命物质制造厂，并以自身为模板，生成一群新病毒。尔后在N抗原的帮助下，子代病毒脱离老巢，奔向下一个目标。

禽流感走上舞台

研究表明，近现代以来，造成流感全球性大流行的病毒——H1N1（1918年）、H2N2（1957年）和H3N2（1968年）——均来自禽鸟。尤其是1918年“西班牙小姐”H1N1毁灭性地横扫全球，在全球范围内致死超过数千万人，至今仍是各国疾控机构的梦魇。

庆幸的是，1968年后，流感的屠刀似乎收进了刀鞘，研究者长年未观测到人际间流感的流行状况有大的波动。也正因如此，禽流感一直未引起各界的太多关注。不过大风起于青萍之末，1998年中国香港的一次人感染禽流感小型疫情让卫生专家们察觉到了一丝不祥气息。

当时距流感在人际间最后一次大传播已经过去近30年。平静的水面下暗流涌动，原本只在鸡体内存在、不会引起多大动静的H5N1禽流感病毒勃然露出杀手面目，导致染病家禽大批死亡。更重要的是首例人感染禽流感H5N1病例随即出现。2003年，H5N1病毒在东亚和东南亚再掀波澜，泰国、日本、韩国、印度尼西亚、巴基斯坦、老挝及中国均未能幸免。这一轮疫情导致数十人不治身亡。

此次流行的禽流感病毒传播速度之快、范围之广、毒性之强均前所未有。被病毒攻陷的人会患上严重的典型肺炎，迅速出现急性呼吸窘迫综合征的症状，死亡率高达75%。这些现象与数据都说明H5N1病毒发生了突变，导致其毒性增强，宿主范围扩大。

前段时间在中国长江三角地区散发出现的H7N9亚型最早于2008年从西班牙加泰罗尼亚的小水鸭中首次被分离出来，后来在中欧、北美等许多国家相继现身。本次中国长江三角洲的H7N9疫情中，除一位4岁病童顺利康复外，已造成数人死亡。

要知道这是世界首次发现的H7N9亚型禽流感直接感染人类，其中没有通常的中间宿主——猪的帮助。虽然感染者的死亡率尚未达到H5N1病毒的程度，但考虑到其中重症比例较高，显示这株病毒的毒性不容小觑。唯一令人庆幸的是目前尚未发现该病毒有人际间传播的迹象，这多少让人松了口气。

达摩克里斯之剑

伴随着科技进步和理念更新，人们对禽流感的认知也愈加深入，但我们离谜底完全揭晓的终点依然有漫漫长路要走。

2009年，美国孟菲斯圣犹大儿童研究医院著名传染病学家雷切尔•萨洛蒙与罗伯特•韦伯斯特合作在顶级医学期刊《细胞》上发表了一篇题为《流感病毒之谜》的综述。在文中，他们提出，流感病毒最大的未解之谜是病毒H抗原发生突变后能否使其摇身变为流感大流行的元凶病毒。

如上所述，H抗原扮演了病毒侵袭宿主细胞的先锋角色。它就像一把钥匙，如能打开宿主细胞膜上的锁（即与唾液酸受体相结合），就意味着病毒可以登堂入室，反客为主。但是不同的宿主相当于不同的锁，而H抗原并非万能钥匙，它只能通过不断突变来适应锁孔。

此次H7N9病毒似乎也是如此。经中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室的研究人员初步鉴定其遗传背景，它很可能是携带H7N3和H7N9亚型病毒的韩国野鸟迁徙至中国长三角地区，接触了江浙沪一带的鸭群，使后者染上了H7亚型病毒，此后再与当地携带H9N2亚型病毒的鸡群接触，最终经基因重配成为新型H7N9禽流感病毒。

新型H7N9流感病毒的基因组成（来源：Eurosurveillance）

研究人员还发现，虽然总体而言H7抗原的片段并未有太多变化，但决定与锁孔契合度的“钥匙齿”位置上的关键氨基酸发生了变化。这种变化似乎为萨洛蒙与韦伯斯特关注的研究课题提供了重要线索。

有科学家认为，从进化角度而言，打破人禽屏障、具备人际间传播能力的禽流感病毒迟早会浮现世间，这并非臆想而是大概率事件。当这样的“黑天鹅”出现之际，病毒已发生哪些变化，如何有针对性地未雨绸缪？不久前，荷兰鹿特丹伊拉斯莫斯大学的罗恩?福彻研究组和美国威斯康星大学麦迪逊分校的河冈义裕研究组，分别开展相关研究，试图回答这一问题。

福彻小组的路线是对H5N1病毒进行修改，使其能与哺乳动物鼻腔和呼吸道上皮细胞相结合。尔后利用这一人工突变的病毒来感染雪貂（对流感病毒的易感性与人类很相似）。只经过10轮试验，科学家就得到了能通过空气传播的新病毒。研究者还发现，只需5处突变就能让这种病毒具备空气传播的能力，而这些突变早已存在于自然界不同亚型的禽流感病毒中。

河冈小组的做法更为大胆，他们在实验室中将H5N1病毒中的H抗原和2009年让人虚惊一场但传播力超强的H1N1病毒的基因，进行人工重组，同样得到可借助空气传播的新病毒。最终这两项研究经美国国家生物安全科学顾问委员会与世界卫生组织允许后，分别发表于权威期刊《自然》和《科学》上。

从这些研究中，我们不难看出，高致病性禽流感的人际间传播并非什么难事，达摩克里斯之剑已然悬起。

药物与疫苗

在禽流感疫情肆虐时，患者的最大愿望恐怕就是能有药到病除的治疗手段，但面对病毒的“奇技淫巧”，人类目前的一些手段似乎难以招架。

禽流感病毒这类负链RNA病毒在复制自身时，需要首先把自己的单链RNA转录出互补的mRNA，并以此为模板才能用于未来的复制。但这一过程所使用的RNA转录酶相当不靠谱，由此得到的RNA突变率十分惊人。虽然这意味着禽流感病毒无法将遗传信息稳定地传递给子代病毒，但藉由这一“错误”，病毒通过不断突变从而有机会规避疫苗作用或药物追杀。

以疫苗为例，历史上很多令人闻之色变的传染病在疫苗的强大作用之下，纷纷停止屠戮的脚步。但禽流感以频繁突变为利器往往能很快绕过疫苗的阻碍。这就如同让擅长固定靶的枪手去射移动靶，成绩如何可想而知。而且以现有技术水平，要想研发一款针对新兴禽流感病毒的疫苗，最快也要4-6个月。这一时间差基本无法满足早期抗击疫情的需求。

药物也不例外。当前公认的有两种抗流感药物：M2离子通道阻断剂和神经氨酸酶抑制剂。这些药同样可称为固定靶枪手，因此也会面临与疫苗同样的困境。另外，二者虽对流感病毒复制均有抑制作用。但均需在发病48小时内服用才有效。在国内现今条件下，很多患者在因禽流感就医时已错过这一服药窗口期。在经济和卫生条件差的农村，一般患者到医院就诊时已发病数日。

因此在防控新型禽流感方面，很难对上述两种药的效果做出准确评估。

禽流感病毒与人类间剪不断理还乱的历史已经纠结数十万年之久，二者对于生存和繁衍的渴望均已深深刻在彼此的基因组深处。如今，在现代医学的护佑下，人类与禽流感在赛跑中尚能稍稍领先半个身位。不过，在人们身后如形随形、紧追不舍的禽流感病毒，未来很长一段时间将始终是人类的心腹之患。