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李修命專欄:長命千歲不是夢!─雷帕黴素(圖)

作者:李修命  2015-04-04 00:00 桌面版 简体 打賞 0
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201532日的《時代》雜誌刊登了一篇文章,提到了一種神奇的藥物可以延長壽命,雷帕黴素(rapamycin)。其實,早在2009年,科學家們就發現雷帕黴素(Rapamycin)可以延長小鼠的壽命。一項由美國國立衛生研究所(NIH)資助的大規模研究發現,雷帕黴素及其衍生品可延長小鼠的壽限。澤爾頓.夏普博士(Zelton Dave Sharp)是德州大學聖安東尼奧分校分子醫學與生物科技研究所的主任,他與幾位科學家發現了在醫學上經常使用的一種化學聚合物"雷帕黴素"(Rapamycin),帶有傳說中長生不老仙藥的效果。夏普博士向美國之音說明這項發現:「我在10年前有這個想法,就是有可能以藥物來介入衰老的過程。在德州大學健康科學中心這裡,以及巴肖普長壽與衰老中心所做的研究之所以重要,是因為在控制卡路里方面做了驚人的努力。幾乎在所有動物身上,只要控制飲食,就能夠更長壽。而且不只是活的更久,也活的更好。他們會較少得到與老化有關的疾病,就算得了也會比較輕微,而死亡時間也會延後。」

夏普博士說,有兩種方式能夠延長哺乳動物的壽命,一是透過基因改造,另一個就是節制卡路里。而雷帕黴素能夠起到後者的作用。夏普博士解釋說:「卡路里控制是經由mTOR途徑(Mammalian Target of Rapamycin Pathway)產生作用的。而在卡路里控制當中,對mTOR途徑當中的活動產生調降作用,而既然這個雷帕黴素抑制了這個途徑,所以能夠模擬控制卡路里的作用。」不過通過服用雷帕黴素來獲得長壽,並不容易。夏普博士解釋說:「我們測試了在食物當中添加雷帕黴素的老鼠的皮膚組織,顯示的確如預期般的有效。但問題是食物當中必須要有大量的雷帕黴素,成本太高,因為它在食物當中並不穩定。聖安東尼奧這裡測試點的主任藍迪.斯特朗博士(Randy Strong)發現了在食物當中穩定雷帕黴素的方法,使用包括微膠囊程式的技術。這表示雷帕黴素能夠在食物當中穩定存在,並且通過胃,在腸子當中釋放出來。所以這是一個藥物的腸運輸系統,是非常新穎的。」根據夏普博士的試驗結果,服用雷帕黴素的雄鼠壽命延長了28%,而雌鼠更是延長了38%的壽命。

在發表於20131115日《科學》(Science)雜誌上的一篇論文中,華盛頓大學的人員報告稱他們發現用雷帕黴素治療可大大地提高Leigh綜合征小鼠模型生存,減緩疾病進程。每天注射一次,這種藥物可以延遲神經症狀出現,減少大腦炎症,防止腦損害。在大部分生命歷程中,治療小鼠呼吸及運動正常,平均和最長壽命顯著延長。這種疾病小鼠的平均壽命是50天。相比之下,治療雄性小鼠平均存活了114天,雌性小鼠平均生活了111天。治療組的最長生存期是269天,是未處理動物的三倍以上。報導稱,美國華盛頓大學病理學系副教授凱柏連(Matthew Kaeberlein)表示,雷帕黴素不僅能延長壽命,還可以改善老化引發的生理機能衰退。研究顯示,接受實驗的動物心血管功能變好,癌症病變延緩,免疫功能也有部分改善,認知功能也有進步。實驗顯示,年紀相同的兩隻實驗鼠,使用雷帕黴素的老鼠生理機能變得比較年輕,壽命可以比未使用雷帕黴素的老鼠延長兩成到三成。研究團隊會進一步在狗身上展開實驗。

著眼於它將可能改變數百萬人衰老的方式,市值達2600億美元的瑞士藥業巨擘諾華公司(Novartis)已經著手開展將雷帕黴素作為人類首個真正抗衰老藥的研發。諾華製藥董事長林浩德(Joerg Reinhardt)在瑞士巴塞爾的一次藥物研發會議中表示:「從長期來看,人們可能認為藥物研發的生產力已經出現了急劇下滑。」而衰老代表著一片有待挖掘的沃土,甄別與老化相關的信號通路和蛋白質將有望發掘大有前景的藥物標靶。通過調整合適的通路,研究人員將可以在理論上預防一系列跟老年有關的疾病。去年秋天,總部設在芝加哥的AbbVie宣布與谷歌(Google)創立的老齡研究公司Calico建立合資公司,項目投資5億美元。

雷帕黴素的發現在半個世紀前。1972年,一位出生在一個如今屬於巴基斯坦的小鄉村,移民來加拿大、從事生物化學專業的名叫蘇倫•塞加爾(Suren Sehgal)的科學家在蒙特利爾一家名為艾爾斯特實驗室(Ayerst Laboratories)的藥廠工作時,首次從土壤樣本中提取出了這種細菌,此後一直致力於對它的研究。這些土壤樣本是加拿大一個醫療探險團在太平洋中部復活節島上眾多神秘頭像的下方採集到的。塞加爾從這些土壤中發現了吸水鏈黴菌,這是一種能分泌強效抗真菌化合物的細菌。他將這種物質提純,並以土著語中復活節島的名字「雷帕努伊」,將其命名為雷帕黴素(rapamycin)1987年,總部設在賓夕法尼亞洲的跨國健康護理公司惠氏(Wyeth)收購了艾爾斯特,塞加爾說服他的新老闆允許他繼續對這種罕見的細菌進行研究。在1999年,美國食品和藥物管理局(FDA)批准雷帕黴素作為器官移植患者的藥物。

塞加爾用自己的生命試驗了雷帕黴素的療效。塞加爾的兒子阿賈伊說,在1998年被診斷患有癌症後,父親開始服用雷帕黴素——雖然當時這種藥並未獲得用於任何病症的審批。他只是預感到這種藥有可能延緩癌症擴散,雖然癌細胞當時已經轉移到他的肝臟和其他器官。醫生預言他還能活兩年,但他又成功活了好幾年,而腫瘤看似休眠了。唯一的副作用是口腔潰瘍,但相比腫瘤,這自然是極小的代價。但是在五年之後的2003年,時年70歲的塞加爾決定停藥。他告訴妻子,如果不是這樣,他永遠都不曉得延緩自己病情的是不是就是這種藥。阿賈伊說,腫瘤迅速捲土重來,幾個月後他就去世了。「在去世前他對我說,‘我這輩子做的最蠢的事情就是停藥。’」

雷帕黴素是在細胞生物學的基礎層面發揮作用。上世紀90年代早期,諾華製藥的前身Sandoz的科學家們發現,雷帕黴素分子可阻斷一種調節生長和代謝的關鍵細胞信號通路。這個通路最後被命名為「靶向雷帕黴素」(簡稱TOR),它存在於從酵母到人類(哺乳動物中的此種通路稱為mTOR)的所有生命體中。MTOR就像是工廠裡的一臺斷路器:在激活時,細胞可以生長分裂,消耗營養素、生成蛋白質。而在它關閉時,這間「工廠」轉而進入了保護模式,通過一種稱為自噬的方法,細胞打掃房屋併進行蛋白質回收。研究人員相信,之所以限制熱量攝入可延長動物的壽限,其中一個原因就在於它可以減緩這種mTOR通路並啟動自噬。雷帕黴素能產生同樣的效果,同時又不至於因為限制飲食而忍飢挨餓。「雷帕黴素是對基礎性的信號通路發揮作用,因此在將它作為藥物用於健康人身上之前,還需要獲取更多安全數據,」南加州大學教授瓦爾特•隆哥(Valter Longo)曾發現了跟TOR有關的關鍵信號通路,他這樣表示。他進一步指出,間歇性斷食可以關閉同樣的信號通路,而且沒有副作用。

 


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