長孫皇后是隋朝驍衛將軍長孫晟的女兒，母親高氏之父高敬德曾任揚州刺史；長孫皇后生長在官宦世家，自幼接受了一整套正統的教育，形成了知書達禮、賢淑溫柔、正直善良的品性。在她年幼時，一位卜卦先生為她測生辰八字時就說她「坤載萬物，德合無疆，履中居順，貴不可言。」
長孫氏十三歲時便嫁給了當時太原留守李淵的次子、年方十七歲的李世民為妻。她年齡雖小，但已能盡行婦道，悉心事奉公婆，相夫教子，是一個非常稱職的媳婦。
李世民少年有為，文武雙全，十八歲時就單槍匹馬突入敵人陣營之中，救出身陷重圍的父親；二十歲時便有王者之風，能折節下士，疏財廣招天下豪傑；二十一歲隨父親李淵在太原起兵，親率大軍攻下隋都長安，使李淵登上天子寶座，成為大唐王朝的開國之主──唐高祖。李淵稱帝后，封李世民為秦王，負責節制關東兵馬，數年之內，李世民就揮兵掃平了中原一帶的割據勢力，完成了大唐統一大業；唐高祖因而加封他為天策上將，位置在其他諸王公之上。在李世民征戰南北期間，長孫王妃緊緊追隨著丈夫四處奔波，為他照料生活起居，使李世民能專心作戰。
李世民被封天策上將後，賢臣如雲，廣得民心。李世民擁有這樣的局面，令當時貪酒好色的無能太子李建成強烈嫉妒，他聯合三弟李元吉企圖謀害同胞兄弟李世民。陰謀被李世民手下的謀士察覺。在長孫無忌和房玄齡的力勸下，李世民終於痛下決心，在玄武門除掉了太子李建成和齊王李元吉。不久，李世民被立為太子。事實上，唐太祖李淵心中最賞識的也是他這個二兒子。
唐高祖武德九年八月，李淵禪位給太子李世民，李世民成為唐太宗。長孫王妃成為母儀天下的長孫皇后，應驗了「坤載萬物」的預言。做了至高無上的皇后，長孫氏並不因之而驕矜自傲，她一如既往地保持著賢良恭儉的美德。對於年老賦閑的太上皇李淵，她十分恭敬而細緻地侍奉，每日早晚必去請安，時時提醒太上皇身旁的宮女怎樣照顧他的生活起居，像一個普通的兒媳那樣力盡著孝道。對後宮的妃嬪，長孫皇后也非常寬容和順，憑著自己的端莊品性，影響和感化了整個後宮的氣氛，使唐太宗不受後宮是非的干擾，能專心致志料理軍國大事。雖然長孫皇后出身顯貴之家，如今又富擁天下，但她卻一直遵奉著節儉簡樸的生活方式，衣服用品都不講求豪奢華美，飲食宴慶也從不鋪張，因而也帶動了後宮之中的樸實風尚。
因為長孫皇后的所作所為端直有道，唐太宗對她十分器重，常與她談起一些國家大事及賞罰細節。長孫皇后雖然很有見地，但她不願以自己特殊的身份干預國家大事。她認為男女有別，應各司其職，唐太宗卻堅持要聽她的看法。長孫皇后拗不過，說出了自己經過深思熟慮而得出的見解：「居安思危，任賢納諫而已，其它妾就不瞭解了。」她提出的是原則，而不願用細枝末節的建議來束縛皇夫，她十分相信李世民手下的謀臣賢士。
李世民牢牢地記住了賢妻的「居安思危」與「任賢納諫」這兩句話。當時天下已基本太平，很多武將漸漸開始疏於練武，唐太宗就時常在公務之暇，招集武官們演習射技，名為消遣，實際上是督促武官勤練武藝，並以演習成績作為他們升遷及獎賞的重要參考。按歷朝朝規，一般是除了皇宮守衛及個別功臣外其他人員不許帶兵器上朝，以保證皇帝的安全，因此有人提醒唐太宗；「眾人張弓挾箭在陛下座側，萬一有誰圖謀不軌，傷害陛下，豈不是社稷之大難！」李世民卻說：「朕以赤心待人，何必懷疑自己左右的人。」他任人唯賢、用人不疑的作風，深得手下文武諸臣的擁護，由此屬下人人自勵，不敢疏怠，就是在太平安定的時期也不放鬆警惕，國家長期兵精馬壯，絲毫不怕有外來的侵犯。
關於任賢納諫，唐太宗深受其益，他常對左右說：「人要看到自己的容貌，必須藉助於明鏡；君王要知道自己的過失，必須依靠直言的諫臣。」他手下的諫議大夫魏徵就是一個敢於犯顏直諫的耿介之士。魏徵常對唐太宗的一些不當的行為和政策，直接了當地當面指出，並力勸他改正，唐太宗對他頗為敬畏，常稱他是「忠諫之臣。」但有時在一些小事上魏徵也不放過，讓唐太宗常覺得面子上過不去。一次，唐大宗興致突發，帶了一大群護衛近臣，要表郊外狩獵。正待出宮門時，迎面遇上了魏徵，魏徵問明瞭情況，當即對唐太宗進言道：「眼下時值仲春，萬物萌生，禽獸哺幼，不宜狩獵，還請陛下返宮。」唐太宗堅持出遊，魏徵卻不肯妥協，站在路中堅決攔住唐太宗的去路。唐太宗怒不可遏，下馬氣沖沖地返回宮中。
唐太宗回宮見到了長孫皇后，猶自義憤填膺地說：「一定要殺掉魏徵這個老頑固，才能一泄我心頭之恨！」長孫皇后問明瞭原由，也不說什麼，只悄悄地回到內室穿戴上禮服，然後面容莊重地來到唐太宗面前，叩首即拜，口中直稱：「恭祝陛下！」她這一舉措弄得唐太宗滿頭霧水，吃驚地問：「何事如此慎重？」長孫皇后一本正經地回答：「妾聞主明才有臣直，今魏徵直，由此可見陛下明，妾故恭祝陛下。」唐太宗聽了心中一怔，覺得皇后說的甚是在理，於是滿天陰雲隨之而消，魏徵也就得以保住了他的地位和性命。由此可見，長孫皇后不但氣度寬宏，而且還有過人的機智。
長孫皇后與唐太宗的長子李承干自幼便被立為太子，由他的乳母遂安夫人總管太子東宮的日常用度。當時宮中實行節儉開支的制度，太子宮中也不例外，費用十分緊湊。遂安夫人時常在長孫皇后面前嘀咕，說什麼「太子貴為未來君王，理應受天下之供養，然而現在用度捉襟見肘，一應器物都很寒酸。」因而屢次要求增加費用。但長孫皇后並不因為是自己的愛子就網開一面，她說：「身為儲君，來日方長，所患者德不立而名不揚，何患器物之短缺與用度之不足啊！」她的公正與明智，深得宮中各類人物的敬佩，誰都願意聽從她的安排。
長孫無忌是長孫皇后的哥哥，文武雙全，早年即與李世民是至交，並輔佐李世民贏取天下，立下了卓卓功勛，本應位居高官，但因為他的皇后妹妹，反而處處避嫌，以免給別人留下話柄。唐太宗原想讓長孫無忌擔任宰相，長孫皇后卻奏稱：「妾既然已托身皇宮，位極至尊，實在不願意兄弟再布列朝廷，以成一家之像，漢代呂后之行可作前車之鑒。萬望聖明，不要以妾兄為宰相！」唐太宗不想聽從，他覺得讓長孫無忌任宰相憑的是他的功勛與才幹，完全可以「任人不避親疏，唯才是用」。而長孫無忌也很顧忌妹妹的關係。不願意位極人臣。萬不得已，唐太宗只好讓他作開府儀同三司，位置清高而不實際掌管政事，長孫無忌仍要推辭，理由是「臣為外戚，任臣為高官，恐天下人說陛下為私。」唐太宗正色道：「朕為官擇人。唯才是用，如果無才，雖親不用，襄邑王神符是例子；如果有才，雖仇不避，魏徵是例子。今日之舉，並非私親也。」長孫無忌這才答應下來，這兄妹兩人都是那種清廉無私的高潔之人。
長樂公主是唐太宗與長孫皇后的掌上明珠；從小養尊處優。將出嫁時，她向父母撒嬌提出，所配嫁妝要比永嘉公主加倍。永嘉公主是唐太宗的姐姐，正逢唐初百業待興之際出嫁，嫁妝因而比較簡樸；長樂公主出嫁時已值貞觀盛世，國力強盛，要求增添些嫁妝本不過份。但魏徵聽說了此事，上朝時諫道：「長樂公主之禮若過於永嘉公主，於情於理皆不合，長幼有序。規制有定，還望陛下不要授人話柄！」唐太宗本來對這番話不以為然，回宮後隨口把魏徵的話告訴了長孫皇后。長孫皇后卻對此十分重視，她稱讚道：「常聞陛下禮重魏徵，殊未知其故；今聞其諫言，實乃引禮義抑人主之私情，乃知真社稷之臣也。妾與陛下結髮為夫婦，情深意重，仍恐陛下高位，每言必先察陛下顏色，不敢輕易冒犯；魏徵以人臣之疏遠，能抗言如此，實為難得，陛下不可不從啊。」於是，在長孫皇后的操持下，長樂公主帶著不甚豐厚的嫁妝出嫁了。
此後，長孫皇后還派中使賜給魏徵絹四百匹、錢四百緡，並傳口訊說：「聞公正直，如今見之，故以相賞；公宜常秉此心，不要轉移。」魏徵得到長孫皇后的支持和鼓勵，更加盡忠盡力為國。也正因為有他這樣一位赤膽忠心的諫臣，才使唐太宗避免了許多過失，成為一位聖明君王，說到底，這中間實際上還有長孫皇后的一份功勞呢！
貞觀八年，長孫皇后隨唐太宗巡幸九成宮，回來路上受了風寒，又引動了舊日痼疾，病情日漸加重。太子承干請求以大赦囚徒並將他們送入道觀來為母后祈福袪疾，群臣感念皇后盛德都隨聲附和，就連耿直的魏徵也沒有提出異議，但長孫皇后自己堅決反對。她說：「死生有命，富貴在天，非人力所能左右。若修福可以延壽，吾向來不做惡事；若行善無效，那麼求福何用？赦免囚徒是國家大事，道觀也是清靜之地，不必因為我而攪擾，何必因我一婦人，而亂天下之法度！」她深明大義，終生不為自己而影響國事，眾人聽了都落下了眼淚。唐太宗也只好依照她的意思而作罷。
長孫皇后的病拖了兩年時間，終於在貞觀十年盛暑中崩逝於立政殿，享年僅三十六歲。彌留之際尚殷殷囑咐唐太宗善待賢臣，不要讓外戚位居顯要；並請求死後薄葬，一切從簡。
唐太宗並沒有完全遵照長孫皇后的意思辦理後事，他下令建築了昭陵，氣勢十分雄偉宏大，並在墓園中特意修了一座樓臺，以便皇后的英魂隨時憑高遠眺。這位聖明的皇帝想以這種方式來表達自己對賢妻的敬慕和懷念。
長孫皇后以她的賢淑的品性和無私的行為，不僅贏得了唐太宗及宮內外知情人士的敬仰，而且為後世樹立了賢妻良後的典範，到了高宗時，尊號她為「文心順聖皇后。」
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