【李修命专栏】全球下一个顶级投资方向——免疫疗法可能治愈癌症(组图)
每天有逾1600人因癌症死亡。（图片来源：Thinkstock）
在美国，癌症是仅次于心脏病的第二大杀手，占所有死亡个案的近25%。据美国癌症协会，今年全年预料将有近60万名美国人死于癌症，相当于每天有逾1600人因癌症死亡。2015年10月9日，中国国家癌症中心的团队在《癌症通讯》(Cancer Letters)上首次发布了中国居民癌症统计数据。结果显示，中国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万，总体5年癌症患病率为556/10万。
随着人类对癌症认识的不断加深，精准医疗的必要性与迫切性已经得到了医疗界和各国政府的广泛重视。随着人类基因组测序技术的革新、生物医学分析技术的进步、以及大数据分析工具的出现，精准医疗的时代已经到来，它将为病人提供更精准、高效、安全的诊断及治疗。高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究，以及个体化免疫治疗的发展。
最新研究表明，癌症免疫疗法是癌症治疗领域的巨大突破，并能显著提高患者的预期寿命。这项疗法是利用人体自身的免疫系统来杀死癌细胞。癌症免疫疗法主要有四大类：过继细胞疗法，免疫检查点阻断剂，非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。癌症免疫疗法创伤小，只要抽点血或提取点组织，不用像手术要开膛剖腹，没有给人体打入外来的药物，没有化疗药物的毒性。
目前免疫治疗大致有两种：第一种是免疫细胞疗法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”。眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗方法。另一种是免疫检测点阻断剂药物。这些药物能使癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞。如抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。
最近，我们看到了许多通过肿瘤免疫疗法进行治疗的案例，其中最知名的，或许是美国前总统吉米·卡特。去年12月，他宣布经过治疗，体内的肿瘤彻底消失了。这让我们看到了这项技术的力量，也看好它在未来的应用前景。Facebook首任总裁Sean Parker帕克先生和前纽约市市长迈克尔·布隆伯格先生等人为约翰·霍普金斯大学医学院捐赠了1.25亿美元，以推进肿瘤免疫疗法的研究。
Facebook首任总裁捐款癌症免疫疗法
facebook首任总裁。
帕克是一名颇具传奇色彩的投资人——20岁时，他只身前往旧金山，与朋友一起创办了Napster公司，改变了人们使用互联网的方式；几年后，他与马克·扎克伯格等人一起运营Facebook，并成为了这家公司的首任总裁；离开Facebook后，他又创办了不少公司，目前身家逾10亿美元。这次，帕克先生将目光转向了癌症免疫疗法领域。他说：“当前癌症研究已到达一个转折点，现在是时候将免疫疗法的特殊潜能增至最大，以将所有癌症转化成可控制的疾病，从而拯救数以百万计的性命。”
2016年4月，帕克建立了帕克癌症免疫疗法中心（Parker Institute for Cancer Immunotherapy），它将全美六家主要癌症研究中心四十多个实验室的三百多名研究人员联系起来，一同推进癌症免疫疗法的进展。这六家主要癌症研究中心分别为纪念斯隆-凯特琳癌症中心、斯坦福大学医学院、加州大学洛杉矶分校、加州大学旧金山分校、德州大学安德森癌症中心，以及宾夕法尼亚大学。在学界外，帕克癌症免疫疗法中心也有着诸多的合作伙伴，其中包括了Pfizer、Juno Therapeutics等公司，也包括了美国癌症研究协会这样的非盈利性机构。
“帕克先生就好像从最好的几支球队里挑出最出色的运动员，然后给他们经费去做他们最擅长的事。“美国癌症协会的首席医学官Otis Brawley博士说道。“在癌症免疫疗法中心里，任何新的突破都能得到即时的分享，其中不会有任何知识产权方面的问题，也没有繁复的流程。”帕克说：“我们相信创立一个新的资助与研究模式，能够克服当前妨碍研究取得突破的障碍。通过与科学家们和超过30个行业伙伴合作，帕克研究所将能广泛地将新发现传播开来，更重要的是能加快向病患实施这些新治疗。”
药物公司上市相关新药
2010年美国FDA批准通过了第一个癌症免疫疗法药物，用于治疗晚期前列腺的肿瘤疫苗Provenge，经过临床试验，这项治疗可以延长患者生命4个月。2011年FDA又批准了负向共刺激因子抑制剂的单克隆抗体ipilimumab，用于治疗转移性黑色素瘤。2014年，生物制药巨头Amgen研发的对抗白血病的免疫疗法抗癌新药Blincyto获得了FDA的审批通过。大市值医药公司Astra Zeneca如今也拥有了自己的免疫疗法平台。今年8月，该公司与Sosei的生物技术部门就免疫疗法试验达成了协议，协议价值可能高达5亿美元。2015年，德国制药巨头默克公司研发的对抗肺癌的免疫疗法新药Keyruda也获得了FDA的审批通过。加拿大制药巨头Valeant也可以生产对抗前列腺癌的免疫疗法药物Provenge。根据Business Insider的报道，Bristol-Myers Squibb的又一种新型免疫肿瘤药物已经获得了FDA的审批通过。
在美国，癌症免疫疗法产业正在以每年14%的速度增长。据研究咨询机构GlobalData预测，到2019年全球癌症免疫疗法的市场价值将达到约140亿美元，到2024年将扩大至340亿美元。GlobalData肿瘤和血液学高级分析师Dan Roberts博士指出：“癌症免疫疗法药物已经展现出出色的疗效和安全性，因此其在商业上的成功将主要取决于进入市场的速度，临床和商业定位，目标患者人数，以及相关医药公司的营销能力。”Ono与百时美施贵宝联合开发的Opdivo以及Schering Plough和默克联合开发的Keytruda有望成为销售额最高的癌症免疫疗法药物。GlobalData预计到2024年这两款药物的销售额将分别达到100亿美元和700亿美元。
Roberts称：“这两款药物都是程序性细胞死亡蛋白质-1（PD-1）抑制剂，它们将成为第一批获准上市的、应用于许多适应症的药物，因此有望赢得惊人的销售额。罗氏atezolizumab及阿斯利康durvalumab的上市时间都要排在其后。”据Roberts介绍，Keytruda将比Opdivo应用于更多适应症。Roberts认为，尽管一小部分产品将在市场上占据主导地位，但后来者仍有机会。他说：“随着PD-1和PD-L1抑制剂在癌症市场日渐饱和，新的开发者正在寻找脱颖而出的新途径。办法之一是探究癌症免疫混合疗法，比如将一种癌症免疫药物与另一款癌症免疫药物或其他普通药物相结合。”阿斯利康是目前正在开发新型混合疗法的企业之一。该公司正在尝试将内部研发的癌症免疫混合疗法用于治疗多种癌症，其中一些混合疗法已经进入后期试验阶段。
华尔街生物科技板块的新星
癌症免疫疗法犹如给了投资者一剂强心针，吸引了大量金融家的注意。（图片来源：Thinkstock）
在过去的5年里，美国生物科技公司实现了跨越式发展。这类产业的风投、IPO、融资和并购活动非常活跃。从2013年到现在，纳斯达克生物技术指数已经上涨了500%左右（综合指数200%左右），其中癌症免疫疗法板块的表现尤为突出。2015年3月开始，有一个朗克癌症免疫指数（LCINDX）开始发布，主要由25家采用了相关技术的企业组成。10月，首个追踪专门研发癌症免疫疗法公司股票的ETF——Loncar Cancer Immunotherapy指数也已经在纳斯达克开始交易。
癌症免疫疗法犹如给了投资者一剂强心针，吸引了大量金融家的注意，索罗斯和“垃圾债王”Michael Milken这些金融大佬就在这一板块的投资中获利颇丰，他们的主要投资对象就是那些相关的初创公司。2013年高盛就提醒投资者关注癌症免疫疗法这一领域。管理着2万亿美元资金的瑞银全球首席投资官Mark Haefele也表示，癌症免疫疗法将是下一个最有前景的长期投资主题之一，预计会带来极具吸引力的投资回报。
Juno是该领域最热门的初创公司，2014年12月在纳斯达克以每股24美元的价格首次公开上市，随后Juno连续推出3款免疫细胞疗法，并迅速成长为肿瘤免疫学领域的领导者，一年时间里涨幅达到133%。另外一家生物制药新贵Kite Pharma从2014年10月的28美元已经上涨到了现在的73.25美元，涨幅约162%。专注罕见病基因疗法开发的Bluebird bio公司从去年12月的到现在涨幅也高达108%。
对于很多尝试了各种传统疗法的患者来说，免疫疗法让他们看到了新的希望，但是免疫疗法在美国的平均费用预计会是普通疗法的几乎两倍。Haefele表示，“随着人口老龄化，癌症治疗市场在迅速扩张，政府、保险机构及个人对延长寿命的医疗投入也在不断增加，”Haefele说道，“在2010到2014年间，美国、德国和加拿大癌症患者的人均支出增加了60%。”“我们相信，未来的两年里还会有这类新药陆续上市，其销售潜力也价值高达数十亿美元。那些与免疫疗法高度相关的企业很可能会带来高于GDP的收入增长、投资者也能得到较高的投资回报和不断增长的派息。”
癌症免疫疗法浅说
免疫系统就是人体内一群器官、细胞和分子物质组成的国防军，保卫人体不受到外部或内部敌人的侵害。（图片来源：Thinkstock）
机体免疫系统通常是选择忽视癌细胞的，过去数十年里对于免疫疗法的研究就是为了攻克这一难题。CAR-T（T细胞嵌合抗原受体）的原理在于经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。
形象的说，免疫系统就是人体内一群器官、细胞和分子物质组成的国防军，保卫人体不受到外部或内部敌人的侵害。外部的敌人，主要就是病毒、细菌、真菌等病原体；内部的敌人，则主要指癌细胞。国防军工作的流程：先有少量侦察部队发现入侵的敌人，然后把敌人的信息传递到国防军的军营（骨髓），军营产生大量战斗部队，赶过去消灭敌人。能不能消灭敌人，主要看两方面：侦察部队能不能识别敌人，战斗部队能不能消灭敌人。
免疫系统对消灭外部的敌人病毒、细菌等病原体比较有经验，大多能产生足够的战斗部队去消灭之。而对于内部的敌人癌细胞，免疫系统的表现要差多了，正所谓家贼难防。原因有很多，比如：癌细胞会产生一些伪装（如糖蛋白或黏多糖）把自己包起来，让免疫系统的侦察部队识别不出来。癌细胞来源于体内正常细胞，跟正常细胞很相似，免疫系统难以识别。癌细胞被识别出来的难易程度不同。容易被识别出来的癌细胞很快就被消灭了，而不容易被识别的则存活下来。癌细胞繁殖迅速，即使能被识别，免疫系统消灭癌细胞的速度赶不上癌细胞增多的速度。比起外来的细菌或病毒，癌细胞要狡猾得多。它们表面的特征不那么明显，更像一个我们细胞军队的叛徒，很容易鱼目混珠，免疫系统就难以辨别敌我，不敢贸然下手。有些时候，即便发现了这个叛徒，因为能召唤来的军队太少或者太弱，对癌细胞也是力不从心。
在20世纪80年代晚期，研究人员想知道免疫系统是否能像对抗外来侵入物一样对抗肿瘤。对小鼠和人进行的研究表明，将免疫细胞提取出体外，重新编程，并输回相同的体内，它们能够让肿瘤暂时缩小，这项研究初步显示出免疫疗法的作用。不过事实证明肿瘤总有办法避开免疫系统。在20世纪90年代，研究人员发现肿瘤能够有效地让免疫系统“刹车”，以逃避T细胞的监视。T细胞是一类特殊的免疫细胞，它能够通过识别细胞表面特定的蛋白编码来找出细胞内感染的标志。一旦T细胞判定细胞上显示的蛋白编码看起来不像是正常细胞，它们就会攻击这些异常细胞并杀死它们。肿瘤能够阻碍T细胞识别这些蛋白编码。这样一来，肿瘤实质上就进入了隐身模式，可以在免疫系统的探测下自由穿梭。
英国伦敦大学癌症研究所的塞尔吉奥·克萨达博士说“病人所有的癌细胞其实都是从最初那一株上分裂出的，之后再在人体的不同部位扩张，就如同树的枝叶一样开始都是从主干上长出来，后又成为不同形状的树枝。新的研究表明，人体内的免疫细胞不仅可以‘修剪枝叶’还可以‘砍掉主干’”。多年来，人类抗癌的最大障碍就是不同肿瘤内的癌细胞不一样，研究者指出“肿瘤是一种能够进化的组织，突变无处不在，并且某一区域的突变通常均不同于肿瘤内另一区域的突变”。在对英国癌症研究的声明中，研究者将人体免疫细胞与癌症的斗争比作警察追捕各种各样的罪犯，“遗传多样性的肿瘤就像一伙参与不同犯罪的流氓一样，从抢劫到走私无恶不作。为了压制住癌症，免疫系统就像警察一样面临重重压力。最新研究表明，与其漫无目的地在不同社区追捕罪犯，我们还可以提供给警察犯罪组织的根源信息，或者这是对方的致命弱点”。
研究人员已经在某种程度上找出了应对这一挑战的对策。研究者对肿瘤阻碍T细胞识别的机制进行了大量研究，最终研制出屏蔽这些“刹车”效果的药物，使得免疫系统能够监测并攻击肿瘤，现代癌症免疫疗法也就此诞生。免疫检查点阻断剂，是目前最热的免疫疗法研究领域。人体内存在免疫抑制机制，防止激活的免疫反应消灭敌人的同时，损伤到正常的细胞。癌细胞可能会利用这种免疫抑制机制，逃避免疫系统的杀伤。如果能够设计出药物阻断这种免疫抑制机制，就能增强免疫系统对癌细胞的杀伤作用了。但是，免疫检查点阻断剂是非特异性的，也就是说可以增强免疫系统杀伤癌细胞，也有可能损伤到自己正常的细胞与组织，引发自身免疫性疾病的副作用。
免疫治癌发展简史
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1893年，美国纽约骨科医生“癌症免疫疗法之父”威廉·科利（William Coley）发现，肉瘤病人手术切除后受到酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）感染，意外地导致患者的癌症消退。科莱认为是病菌感染激发了患者的免疫系统，去消灭癌细胞。刚开始，他把活的病菌注入患者体内，结果造成致命的感染。于是他就改用灭活的病菌。科莱发表大量的病例报告，宣称他的疗法非常有效，很多患者的肿瘤都“奇迹般”消失了。但一直到1936年科莱去世，他的疗法都被广泛地质疑。科学家质疑的理由有：大多数有效的病例来自科莱自己的病人，其他医院的医生没有重复出这种疗法的“神奇”疗效，重复性很差；仅仅有个案报道，没有大样本、随机对照实验，而后者是证明临床疗效的金标准；一些回顾性研究发现科莱的疗法与同时期的其他疗法在患者生存率上没有差异。
1900年，德国药物学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）提出了侧链学说，为人们勾勒出了抗原抗体相互作用的雏形。1908年，他与创立了细胞吞噬学说的科学家伊拉·梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）一道获得了诺贝尔生理学和医学奖。免疫学的理论框架就此建立。Paul Ehrlich 教授后来曾预测，结合肿瘤细胞的抗体分子将在肿瘤治疗中发挥重要作用。1958年，澳大利亚免疫学家弗兰克·麦克法兰·伯内特（Frank Macfarlane Burnet）提出了“免疫监视理论”，认为机体中经常会出现突变的肿瘤细胞，但这些细胞可被免疫系统所识别而清除，这为癌症免疫疗法奠定了理论基础。
1984年，美国国家癌症研究所史蒂文·A·罗森伯格（Steven A. Rosenberg）团队成功地用高剂量白细胞介素- 2（IL-2）治愈了一位名叫琳达·泰勒（Linda Taylor）的晚期转移性黑色素瘤患者，她也由此成为第一位被免疫疗法治愈的癌症病人。1987年，法国研究人员发现在T淋巴细胞表面存在一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原- 4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA- 4）的跨膜受体。1996年，美国得克萨斯大学的吉姆·阿利森（Jim Allison）证实，抑制CTLA- 4能够释放免疫系统的潜能，从而有力地杀伤肿瘤细胞。1989年，以色列魏茨曼科学研究所的化学家、免疫学家齐利格-伊萨哈（Zelig Eshhar）开发了第一种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。在T细胞表面表达一个能特异性识别肿瘤细胞表面分子的单链抗体，能解决T细胞回输治疗中T细胞没有靶向性的问题。
1992年，美国食品及药品管理局（FDA）批准白细胞介素-2作为治疗成人转移性肾癌的药物（药品名Aldeslekin）进入市场。这也是FDA批准的第一种针对癌症的免疫疗法药物。1998年该药又被批准用于治疗转移性黑色素瘤。1997年，瑞士罗氏公司（Roche）研发的单克隆抗体Rituximab获批上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，它是第一种通过FDA认证的单抗类抗癌药物，随后越来越多的单克隆抗体药物走向临床。1998年，FDA正式批准靶向HER2受体的单克隆抗体药物trastuzumab（Herceptin）用于转移性乳腺癌的治疗。这种药物的获批具有里程碑意义，因为它是第一个分子靶向的抗癌药物。
2010年，FDA批准了首个治疗性肿瘤疫苗——Provenge（sipuleucel-T），即一种肿瘤抗原加载的树突状细胞疫苗，适用于无症状或轻微症状转移的去势抵抗性前列腺癌（CRPC），开创了癌症免疫治疗的新时代。2011年，FDA批准了百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）研发的第一款由抗CTLA-4抗体制成的药品Ipilimumab（Yervoy），用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。2014年，两款抗PD-1/PD-L1抗体——百时美施贵宝公司的Nivolumab（Opdivo）与美国默克公司的Pembrolizumab（Keytruda）相继在日本和美国获批。2014年，美国宾夕法尼亚大学和诺华公司（Novartis）开发的CAR-T类疗法“CTL019”（用于治疗急性淋巴性白血病）获得了FDA“突破性疗法”的认证。
2013年癌症免疫疗法还被国际顶级杂志《科学》评为年度十大科学突破之首。《科学》杂志的Jennifer Couzin-Frankel写道：“对于医者来说，每天看到患者因晚期癌症而失去生命的现象有很多，而这一治愈率在几年前是根本无法想象的。”《科学》杂志认为，癌症研究界在2013年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。2016年1月23日，Cell杂志发布了最新一期以“Immuno-Oncology：The Cancer-Immunity Cycle”为主题的选集，共分享了6篇综述、1篇声音以及2篇论文。5月19日，发表在Science上的一项研究让癌症免疫疗法又向前迈了一步。Netherlands癌症研究所和奥斯陆大学/奥斯陆大学医院的研究人员发现，即使患者自身的免疫细胞不能识别和对抗他们的肿瘤，其他人的免疫细胞也许可行。研究发现，将健康捐赠者免疫细胞中的靶向组件（Targeted Components）插入到癌症患者的免疫细胞中能够使癌症患者的自身免疫细胞识别癌细胞。
免疫检查点阻断疗法临床效果
目前，免疫检查点阻断疗法已经加入了由手术，放疗，化疗，靶向治疗等组成的"抗癌大军"中。由FDA批准的三种免疫疗法药物并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过作用于T细胞类间接杀伤肿瘤细胞；另外，它们并不是针对肿瘤表面的某些特定物质，而是系统性地增强了全身的抗肿瘤免疫反应。
目前被批准的三种免疫疗法的药物Ipilumimab，Nivolumab和Pembrolizumab通过不同方式松开T细胞的“刹车”来发挥作用，使T细胞能够识别肿瘤细胞细微的蛋白编码特征。这些药物可以长期缓解因癌细胞转移而复发的癌症患者的症状，如黑素瘤和肺癌患者。这意味着在T细胞被重新激活去攻击恶性肿瘤后，那些经历初次化疗后癌症复发的患者（通常只能存活3个月）可明显延长存活时间，有些病例还能生存数年。在治疗复发肿瘤的效果上，传统疗法几乎无法与之相比。
以前的小型研究表明ipilimumab治疗疗效好的患者，他们的肿瘤出现了多个突变，这些突变产生大量作为免疫系统攻击对象的新抗原蛋白。而最新这些大型实验通过超过百位患者的肿瘤组织分析，发现出现大量肿瘤“新生抗原（neoantigen）”的患者，也就是对ipilimumab治疗疗效最好的患者。但是有一个问题：这些药物并不是对每个人都有效。它们仅仅被批准用于治疗黑素瘤和特定类型的肺癌，而且即使是这些癌症，药物也只是对其中的某些患者有效。例如，在大约20%的转移性黑素瘤患者中，Ipilimumab可以把长期生存期延长两倍。在另外80%的患者中，这种药则收效甚微。