科普版「馬兜鈴酸致肝癌」詳解(圖)
馬兜鈴花（圖片來源：H. Zell/維基百科）
【看中國2017年10月25日訊】一篇關於馬兜鈴酸的論文，登上了權威醫學期刊《Science Translation Medicine》的封面。該研究提示：草藥中的馬兜鈴酸或許是導致肝癌發生的重要因素。本文嘗試簡單明瞭地介紹該研究，同時對「離開劑量談毒性就是耍流氓」「亞洲人吃了這麼多年不也沒事」等質疑一一做了說明。此外，較真試圖列出含有馬兜鈴酸的藥材和藥物名單，但難度和範圍太大，唯恐挂一漏萬，誤導讀者。
要點（趕時間？只看要點就夠了）：
1、馬兜鈴酸是1類致癌物，即已確認其對人類有緻癌性，它與上尿道癌、腎癌等多種癌症相關。但新加坡和臺灣最新的研究提示：草藥中的馬兜鈴酸或許是導致肝癌發生的一個重要因素。
2、有質疑稱：「亞洲人用了幾千年馬兜鈴酸類藥物，不也沒事？」其實馬兜鈴酸引起的致癌性需要長達十幾甚至幾十年後才可能顯現。古人缺乏科學的分析手段，是不可能知道患有癌症的病人是因為幾十年前吃過的某種藥物所導致的。其次，「用了幾千年不也沒事」這個說法本身就錯了，不是沒事，而是有事卻不知道。
3、如何避免馬兜鈴酸的傷害？首先是禁用一切含有馬兜鈴酸的藥物。美國食品藥品監督局FDA在2001年發出了官方警告，提示公眾這些草藥中已知或懷疑含有馬兜鈴酸：馬兜鈴、關木通、天仙籐、青木香、廣防己、漢中防己、細辛、追風籐、尋骨風、淮通、硃砂蓮、三筒管、杜衡、管南香、南木香、籐香、背蛇生、假大薯、白金果欖、金耳環、烏金草等等。另外，最安全的做法就是盡量避免成分不明的藥物，如今許多中國家庭都儲備了含有馬兜鈴酸成分的中成藥，使用前最好仔細甄別。
2017年10月18日，權威醫學期刊《Science Translation Medicine》以封面文章的形式發表了來自新加坡和臺灣的研究人員的一篇文章。文章題目是《臺灣和亞洲地區肝癌與馬兜鈴酸以及衍生物廣泛相關》。編輯在文章的簡介部分用了這樣一個標題——《一種草藥的黑暗面》
文章的作者在論文的摘要裡寫道：
「許多傳統藥物包含有馬兜鈴以及相關的植物。而馬兜鈴等植物含有已知能導致腎毒性或者基因突變的馬兜鈴酸或相似成分。馬兜鈴酸已經知道與多種癌症相關，有時有非常高的癌變潛能，特別是上尿道癌。在臺灣，因為馬兜鈴酸所導致的腎衰和上尿道癌非常多見，但馬兜鈴酸與肝癌的關係還有待研究。因此，我們從兩家醫院收集了肝癌組織樣本進行基因測序，結果發現78%的樣本展示出明顯的馬兜鈴酸所導致的特異性的基因突變。於是我們進一步檢索多個地區的1400例肝癌中馬兜鈴酸的信號。47%的中國（大陸）肝癌顯示馬兜鈴酸特異的突變。亞洲，尤其是臺灣，看起來受影響最為嚴重，這與其他研究的證據相吻合。我們建議採取進一步措施避免馬兜鈴酸的使用。」
文章一出，就引發世界各國媒體的爭相報導。這篇研究文章的專業性太強，一般非醫學專業背景的讀者很難讀懂，所以容許我簡單介紹一下文章的主要內容。
一、研究提示「草藥中的馬兜鈴酸或許是導致肝癌發生的一個重要因素」
解讀之前，我們先看看哪些傳統中草藥含有馬兜鈴酸。美國食品藥品監督局FDA在2001年發出了官方警告，告知公眾這些草藥中含有馬兜鈴酸 [1]：
馬兜鈴、關木通、天仙籐、青木香、廣防己、漢中防己、細辛、追風籐、尋骨風、淮通、硃砂蓮、三筒管、杜衡、管南香、南木香、籐香、背蛇生、假大薯、白金果欖、金耳環、烏金草等等。（名單較長，只截取部分草藥名字）
而臺灣科學家之所以熱心研究馬兜鈴酸，是因為幾個事實：處方記錄顯示大約1/3的臺灣人都用過含有馬兜鈴酸的中藥；臺灣人的腎衰和輸尿管癌發生率非常高。有研究發現高達13%的臺灣人都有腎功能障礙，臺灣因此被稱為「透析之鄉」。
文章的作者們收集了很多肝癌病人切下來的癌組織和相關數據，包括中國臺灣地區、中國大陸、日本、韓國、美國、新加坡、東南亞、歐洲等多個國家。他們用這些組織來進行基因分析，試圖找出肝癌與馬兜鈴酸是否有關係。這些肝癌病人是隨機選取的，並沒有特別選取用過馬兜鈴酸中藥的人。為了分析是否是馬兜鈴酸引起的，作者們將腫瘤組織的DNA進行測序分析之後，還為此專門開發了一個叫做mSigAct(mutational signature activity)的軟體系統。該系統比起以前的分析系統，分析更加嚴格（門檻更高，結果更可靠），特異性和敏感度都有提升，也就是說更好了。
臺灣的肝癌樣本一共98個。作為對照，也收集了同樣數目的非腫瘤的肝臟組織。另外，來自其他國家或地區的樣本數據一共是1400多個。樣本量雖然看起來很小，但考慮到收集這麼多國家病人的組織樣本難度，以及肝癌的全基因測序和後續分析的複雜性，已經是難能可貴了。
結果發現，臺灣的肝癌標本中，有高達78%的肝癌組織中測到馬兜鈴酸引發的特異性的基因突變（馬兜鈴酸能誘導細胞內產生一種非常特別的突變，只要通過基因檢測，就能馬上判斷這個腫瘤和馬兜鈴酸有沒有關係），強證據提示這些病人之前用過含有馬兜鈴酸的中藥。而另一種傳統的檢測手段檢測的結果與此高度一致。
跟病人的其他特徵比較（比如性別，年齡，肝硬化的有無，肝炎的有無，2003年臺灣禁用含有馬兜鈴酸的中藥政策出臺前後用藥情況），然後進行相關分析的結果顯示，不同年齡和性別的患者發生馬兜鈴酸引發的突變頻率有很明顯的差異。年齡越大，使用含有馬兜鈴酸中藥的比率越高。而女性又比男性多。
其他地區的數據研究發現，中國大陸的肝癌患者中有47%發現馬兜鈴酸的特異突變。比臺灣地區低。歐洲比例是1.7%。南亞地區為29%，韓國是13%，日本是2.7%，北美地區是4.8%。有意思的是，北美的患者中有種族數據的顯示亞裔比例與其他族裔幾乎一致，沒有顯著的差異。但唯獨發現梅奧診所（美國最知名的醫院）的病人不一樣。梅奧診所的病人數據沒有國籍這一欄，但87個肝癌患者幾乎全是亞裔。87個患者中有21%測到馬兜鈴酸的特異突變，遠高於美國平均的4.8%。作者推測這些病人也許很多是慕名從亞洲來梅奧就醫的。
也就是說，數據分析顯示亞洲，尤其是中國大陸和臺灣地區，肝癌患者中檢測到大比例的馬兜鈴酸引發的特異基因突變。
二、關於研究的質疑，有許多站不住腳
中文網路有許多關於該研究的質疑，我試著回答一下。
質疑1：「這個文章所取臺灣地區的肝癌樣本只有98個，樣本是不是太小？」
從統計學意義上講，98個肝癌樣本對於建立馬兜鈴酸與肝癌的確切關係來說，不是很充分。但是考慮到這是比較初步的研究，而且考慮到臺灣的資源以及基因測序分析的複雜性，只能說這個研究還是合格的。但顯然需要其他各國，尤其亞洲各國的研究人員進一步擴大樣本數來證實或推翻。
研究就是這樣，初步的小量研究，會激發其他同行進行進一步的研究。真理越辯越明就是這個道理。
質疑2：「這只是一個相關研究，相關不等於因果」
這是一些似懂非懂的人最喜歡拿來駁斥一個研究的一句話。聽起來很有道理。因為相關的事物並不等於有因果關係。但這句話要這樣理解：
首先，類似回溯性的研究幾乎很難確鑿無疑地證實真正意義上的因果關係，無論哪種疾病。你不能讓一半人吃馬兜鈴酸，一半人不吃，再追蹤幾十年，來判斷馬兜鈴酸是否是肝癌的「因」。醫學研究，尤其是臨床發病原因的因果研究，通常都只能靠回溯來推測，通過統計研究根據相關性來給出可能性比較大的因果關係。所以這個文章作者也解釋了為何他們認為馬兜鈴酸是肝癌突變的原因。當然，還需要進一步的第三方研究來加強證據。目前的證據看，馬兜鈴酸導致特異突變的可能性很大，除非有更強證據推翻。
其次，對於致癌物來說，醫學界採取的是「有罪推論」。也就是說，有證據懷疑某些致癌物有緻癌性的時候，哪怕這種證據的確實性不夠強，也要警告公眾避開為是，除非有進一步研究給它「平反」。
質疑3：「馬兜鈴酸導致基因突變，但不等於一定會導致肝癌」
馬兜鈴酸導致腎衰和泌尿系統惡性腫瘤的證據有很多，也得到各大醫療機構的確認。這次的研究不過是給這個「惡魔」又添加了新的罪名。突變是不一定會導致肝癌，但突變幾乎是肝癌的前期必要因素。對於臨床使用的藥物，有一個最大的原則是「不傷害」（do not harm）。也就是說必須是利大於弊。如果一個藥物，雖然有一定的毒性（幾乎所有藥物都有），但它所帶來的治療益處大於毒性，就可以使用（比如化療藥物）。相反，如果一個藥物哪怕再有用，但它的毒性遠大於益處，那就不能使用。換句話說就是要趨利避弊。
質疑4：「亞洲人用了幾千年馬兜鈴酸類藥物，不也沒事啊？怎麼到了現在開始要禁用了呢？」
首先，馬兜鈴酸引起的致癌性需要長達十幾甚至幾十年後才可能顯現。古人缺乏科學的分析手段，是不可能知道患有癌症的病人是因為幾十年前吃過的某種藥物所導致的。直到90年代，西方人通過現代醫學的分析手段才發現了馬兜鈴酸的毒性。
其次，「用了幾千年不也沒事」這個說法本身就錯了，不是沒事，而是有事卻不知道。另外，馬兜鈴酸的危害其實早就廣為人知。1964年，中國學者吳寒松就報導過兩例服用過關木通而導致的腎衰竭病例。可惜因為樣本太少，相關的分析欠缺，沒有得到人們重視。1990年，比利時的醫生觀察到許多女性在服用一種來自東方的減肥藥後出現了嚴重的腎功能損傷，甚至腎衰，最後確認了減肥藥含有中藥廣防己，並提取出馬兜鈴酸，才發現了這個罪魁禍首。[2]
而同一時間，中國出現很多使用過龍膽瀉肝丸後腎功能衰竭的病人，引起廣泛關注。
於是各國的研究人員開始關注馬兜鈴酸。很多研究提示馬兜鈴酸是腎病的罪魁禍首。國際醫學界將中藥引起的腎病取名為「中藥腎病」（CHN，Chinese Herb Nephropathy）。
2002年，美國FDA明令禁止使用含有馬兜鈴酸的中草藥治病。同年，世界衛生組織的國際癌症研究署將馬兜鈴屬植物製作的中草藥列為1類致癌物，同時將混有馬兜鈴酸類物質的藥物列為列入2A類致癌物。[3]
2003年，中國臺灣、香港等地區禁用了含有馬兜鈴酸的中藥。中國大陸地區沒有禁用，但食藥監總局於2003、2004年分別專門發出通知，取消關木通、廣防己、青木香這三種被認為含馬兜鈴酸較高的藥品標準，在規定時間後生產的相關中成藥中的一些含馬兜鈴酸者必須按照規定替代。2005年新修訂的《國家藥典》禁用了廣防己、青木香、關木通藥物，其餘含有馬兜鈴酸的中藥則被列為處方藥管理。
質疑5：「談毒性不談劑量就是耍流氓」
這句話本身沒錯，但用到致癌物上就很不妥，尤其是馬兜鈴酸不適合這種說法。
馬兜鈴酸一旦接觸到腎臟，所造成的基因突變是不可逆的，而且馬兜鈴酸的致癌性沒有安全劑量，無論多少都一樣致癌，只是強弱、概率的問題。1982年的動物研究顯示即便是低劑量也能迅速誘發腎癌[4]。而且馬兜鈴酸的致癌性在所有已知的致癌物中排在前2%，屬於最強致癌物[5]。換句話說，就是你用得再少，都無法保證安全，而且一旦導致突變，就永遠存在，不可逆，會不會最終演化成腎衰或者癌症基本靠運氣。
這一次的研究發現馬兜鈴酸可能不僅僅是損傷泌尿系統，也可能導致肝臟細胞的永久損傷，甚至肝癌。那麼順理成章的推論就是，其他器官的癌症是否也會與馬兜鈴酸有關呢？這有待進一步的研究了。
質疑6：「2003年臺灣已經禁用了含有馬兜鈴酸的中草藥，為何檢測到馬兜鈴酸引發的基因突變比率並沒有不同」
2003年，因為廣泛報導的馬兜鈴酸引發腎衰和輸尿管癌，臺灣立法禁止了使用含有馬兜鈴酸的中草藥。論文作者的初衷就是想看看這個禁令是否有減少馬兜鈴酸相關藥物的使用。結果令人失望。禁令前後診斷的肝癌組織中，檢測到馬兜鈴酸引發的基因突變比率並沒有不同。作者分析有幾個原因：
1、馬兜鈴酸的致癌性很多年才能表現出來，要檢測到致癌比例的降低也許還需要更長的時間。就像禁菸後到出現肺癌發病率下降也需要很多年才能看出來。換句話說，馬兜鈴酸導致的對DNA的破壞性可能持續很多年。
2、另一個可能的原因就是禁令沒有真正得到實施。很多中醫仍在使用含有馬兜鈴酸的中藥。比如2004年臺灣的調查就顯示處方馬兜鈴酸中藥的比率並沒有降低。還有就是中藥的標籤很混亂，常常是復方製劑，所以很難知道到底含有那些成分。
3、儘管禁用了，但通過網路仍然很容易買到。還有一個可能的原因就是其他很多含有馬兜鈴酸的中藥並不在禁用名單上。比如細辛類中藥在臺灣就沒有被完全禁用，最近才因為新加坡在中國大陸或臺灣地區生產的細辛類藥物中檢測到馬兜鈴酸而被召回。
4、雖然不能排除是中藥裡其他的化學成分導致的基因突變，但目前為止並沒有這樣的證據。來自很多國家的相似研究都指向了馬兜鈴酸。
5、研究提示馬兜鈴酸導致基因突變不侷限於某個國家或者某個洲，是在世界範圍廣泛存在的。而只有少數幾個國家/地區才禁用了含有馬兜鈴酸的中草藥。比如中國臺灣地區和大陸禁用名單都很短，再比如最常用的中藥之一的細辛在臺灣就沒有被禁。在美國，只要不宣傳有治病作用而且正確的列出成分的話，FDA不做管理，可以隨便買賣。所以這是很嚴重的全球問題。
三、如何避免馬兜鈴酸的傷害？
首先應該禁用一切含有馬兜鈴酸的藥物。
正如上文所說，即便禁用，還是有很多接觸到馬兜鈴酸的途徑。那最好的辦法就是避免使用上述列表中的藥物。但因為有些藥物尤其是復方製劑，也可能含有馬兜鈴酸而不為人知，所以安全的做法就是盡量避免成分不明的藥物。如今中國許多家庭都儲備了含有馬兜鈴酸成分的中成藥，使用前最好仔細甄別。
[1] https://www.fda.gov/Food/RecallsOutbreaksEmergencies/SafetyAlertsAdvisories/ucm095283.htm
[2] https://www.fda.gov/Food/RecallsOutbreaksEmergencies/SafetyAlertsAdvisories/ucm111200.htm
[3] https://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol82/mono82.pdf
[4] http://cel.webofknowledge.com/InboundService.do?mode=FullRecord&customersID=atyponcel&IsProductCode=Yes&product=CEL&Init=Yes&Func=Frame&action=retrieve&srcApp=literatum&srcAuth=atyponcel&SID=3FBmpk7fUxkMpISs78K&UT=WOS%3AA1982PT88800001
[5] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200310163491619
(文章僅代表作者個人立場和觀點)