【李修命專欄】全球下一個頂級投資方向——免疫療法可能治癒癌症(組圖)
每天有逾1600人因癌症死亡。（圖片來源：Thinkstock）
在美國，癌症是僅次於心臟病的第二大殺手，佔所有死亡個案的近25%。據美國癌症協會，今年全年預料將有近60萬名美國人死於癌症，相當於每天有逾1600人因癌症死亡。2015年10月9日，中國國家癌症中心的團隊在《癌症通訊》(Cancer Letters)上首次發布了中國居民癌症統計數據。結果顯示，中國5年內診斷為癌症且仍存活的病例數約為749萬，總體5年癌症患病率為556/10萬。
隨著人類對癌症認識的不斷加深，精準醫療的必要性與迫切性已經得到了醫療界和各國政府的廣泛重視。隨著人類基因組測序技術的革新、生物醫學分析技術的進步、以及大數據分析工具的出現，精準醫療的時代已經到來，它將為病人提供更精準、高效、安全的診斷及治療。高通量測序技術促進了癌症和免疫學的研究，以及個體化免疫治療的發展。
最新研究表明，癌症免疫療法是癌症治療領域的巨大突破，並能顯著提高患者的預期壽命。這項療法是利用人體自身的免疫系統來殺死癌細胞。癌症免疫療法主要有四大類：過繼細胞療法，免疫檢查點阻斷劑，非特異性免疫激活劑與癌症疫苗。癌症免疫療法創傷小，只要抽點血或提取點組織，不用像手術要開膛剖腹，沒有給人體打入外來的藥物，沒有化療藥物的毒性。
目前免疫治療大致有兩種：第一種是免疫細胞療法。簡單說就是抽取患者體內的免疫細胞，把腫瘤的特徵「告訴」免疫細胞，在體外誘導出可能具有殺傷腫瘤能力的細胞，再輸回患者體內進行「戰鬥」。眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T這兩種細胞治療方法。另一種是免疫檢測點阻斷劑藥物。這些藥物能使癌細胞周圍削弱免疫系統的信號失效，使免疫細胞不被矇蔽，繼續攻擊腫瘤細胞。如抗體阻斷CTLA-4以及PD-1通路，能阻斷腫瘤細胞對T細胞的「欺騙」，讓T細胞恢復對腫瘤細胞識別和殺傷的能力。
最近，我們看到了許多通過腫瘤免疫療法進行治療的案例，其中最知名的，或許是美國前總統吉米·卡特。去年12月，他宣布經過治療，體內的腫瘤徹底消失了。這讓我們看到了這項技術的力量，也看好它在未來的應用前景。Facebook首任總裁Sean Parker帕克先生和前紐約市市長邁克爾·布隆伯格先生等人為約翰·霍普金斯大學醫學院捐贈了1.25億美元，以推進腫瘤免疫療法的研究。
Facebook首任總裁捐款癌症免疫療法
facebook首任總裁。
帕克是一名頗具傳奇色彩的投資人——20歲時，他隻身前往舊金山，與朋友一起創辦了Napster公司，改變了人們使用網際網路的方式；幾年後，他與馬克·扎克伯格等人一起運營Facebook，並成為了這家公司的首任總裁；離開Facebook後，他又創辦了不少公司，目前身家逾10億美元。這次，帕克先生將目光轉向了癌症免疫療法領域。他說：「當前癌症研究已到達一個轉折點，現在是時候將免疫療法的特殊潛能增至最大，以將所有癌症轉化成可控制的疾病，從而拯救數以百萬計的性命。」
2016年4月，帕克建立了帕克癌症免疫療法中心（Parker Institute for Cancer Immunotherapy），它將全美六家主要癌症研究中心四十多個實驗室的三百多名研究人員聯繫起來，一同推進癌症免疫療法的進展。這六家主要癌症研究中心分別為紀念斯隆-凱特琳癌症中心、斯坦福大學醫學院、加州大學洛杉磯分校、加州大學舊金山分校、德州大學安德森癌症中心，以及賓夕法尼亞大學。在學界外，帕克癌症免疫療法中心也有著諸多的合作夥伴，其中包括了Pfizer、Juno Therapeutics等公司，也包括了美國癌症研究協會這樣的非盈利性機構。
「帕克先生就好像從最好的幾支球隊裡挑出最出色的運動員，然後給他們經費去做他們最擅長的事。「美國癌症協會的首席醫學官Otis Brawley博士說道。「在癌症免疫療法中心裏，任何新的突破都能得到即時的分享，其中不會有任何知識產權方面的問題，也沒有繁複的流程。」帕克說：「我們相信創立一個新的資助與研究模式，能夠克服當前妨礙研究取得突破的障礙。通過與科學家們和超過30個行業夥伴合作，帕克研究所將能廣泛地將新發現傳播開來，更重要的是能加快向病患實施這些新治療。」
藥物公司上市相關新藥
2010年美國FDA批准通過了第一個癌症免疫療法藥物，用於治療晚期前列腺的腫瘤疫苗Provenge，經過臨床試驗，這項治療可以延長患者生命4個月。2011年FDA又批准了負向共刺激因子抑制劑的單克隆抗體ipilimumab，用於治療轉移性黑色素瘤。2014年，生物製藥巨頭Amgen研發的對抗白血病的免疫療法抗癌新藥Blincyto獲得了FDA的審批通過。大市值醫藥公司Astra Zeneca如今也擁有了自己的免疫療法平臺。今年8月，該公司與Sosei的生物技術部門就免疫療法試驗達成了協議，協議價值可能高達5億美元。2015年，德國製藥巨頭默克公司研發的對抗肺癌的免疫療法新藥Keyruda也獲得了FDA的審批通過。加拿大製藥巨頭Valeant也可以生產對抗前列腺癌的免疫療法藥物Provenge。根據Business Insider的報導，Bristol-Myers Squibb的又一種新型免疫腫瘤藥物已經獲得了FDA的審批通過。
在美國，癌症免疫療法產業正在以每年14%的速度增長。據研究諮詢機構GlobalData預測，到2019年全球癌症免疫療法的市場價值將達到約140億美元，到2024年將擴大至340億美元。GlobalData腫瘤和血液學高級分析師Dan Roberts博士指出：「癌症免疫療法藥物已經展現出出色的療效和安全性，因此其在商業上的成功將主要取決於進入市場的速度，臨床和商業定位，目標患者人數，以及相關醫藥公司的營銷能力。」Ono與百時美施貴寶聯合開發的Opdivo以及Schering Plough和默克聯合開發的Keytruda有望成為銷售額最高的癌症免疫療法藥物。GlobalData預計到2024年這兩款藥物的銷售額將分別達到100億美元和700億美元。
Roberts稱：「這兩款藥物都是程序性細胞死亡蛋白質-1（PD-1）抑制劑，它們將成為第一批獲准上市的、應用於許多適應症的藥物，因此有望贏得驚人的銷售額。羅氏atezolizumab及阿斯利康durvalumab的上市時間都要排在其後。」據Roberts介紹，Keytruda將比Opdivo應用於更多適應症。Roberts認為，儘管一小部分產品將在市場上佔據主導地位，但後來者仍有機會。他說：「隨著PD-1和PD-L1抑制劑在癌症市場日漸飽和，新的開發者正在尋找脫穎而出的新途徑。辦法之一是探究癌症免疫混合療法，比如將一種癌症免疫藥物與另一款癌症免疫藥物或其他普通藥物相結合。」阿斯利康是目前正在開發新型混合療法的企業之一。該公司正在嘗試將內部研發的癌症免疫混合療法用於治療多種癌症，其中一些混合療法已經進入後期試驗階段。
華爾街生物科技板塊的新星
癌症免疫療法猶如給了投資者一劑強心針，吸引了大量金融家的注意。（圖片來源：Thinkstock）
在過去的5年裡，美國生物科技公司實現了跨越式發展。這類產業的風投、IPO、融資和並購活動非常活躍。從2013年到現在，納斯達克生物技術指數已經上漲了500%左右（綜合指數200%左右），其中癌症免疫療法板塊的表現尤為突出。2015年3月開始，有一個朗克癌症免疫指數（LCINDX）開始發布，主要由25家採用了相關技術的企業組成。10月，首個追蹤專門研發癌症免疫療法公司股票的ETF——Loncar Cancer Immunotherapy指數也已經在納斯達克開始交易。
癌症免疫療法猶如給了投資者一劑強心針，吸引了大量金融家的注意，索羅斯和「垃圾債王」Michael Milken這些金融大佬就在這一板塊的投資中獲利頗豐，他們的主要投資對象就是那些相關的初創公司。2013年高盛就提醒投資者關注癌症免疫療法這一領域。管理著2萬億美元資金的瑞銀全球首席投資官Mark Haefele也表示，癌症免疫療法將是下一個最有前景的長期投資主題之一，預計會帶來極具吸引力的投資回報。
Juno是該領域最熱門的初創公司，2014年12月在納斯達克以每股24美元的價格首次公開上市，隨後Juno連續推出3款免疫細胞療法，並迅速成長為腫瘤免疫學領域的領導者，一年時間裏漲幅達到133%。另外一家生物製藥新貴Kite Pharma從2014年10月的28美元已經上漲到了現在的73.25美元，漲幅約162%。專注罕見病基因療法開發的Bluebird bio公司從去年12月的到現在漲幅也高達108%。
對於很多嘗試了各種傳統療法的患者來說，免疫療法讓他們看到了新的希望，但是免疫療法在美國的平均費用預計會是普通療法的幾乎兩倍。Haefele表示，「隨著人口老齡化，癌症治療市場在迅速擴張，政府、保險機構及個人對延長壽命的醫療投入也在不斷增加，」Haefele說道，「在2010到2014年間，美國、德國和加拿大癌症患者的人均支出增加了60%。」「我們相信，未來的兩年裡還會有這類新藥陸續上市，其銷售潛力也價值高達數十億美元。那些與免疫療法高度相關的企業很可能會帶來高於GDP的收入增長、投資者也能得到較高的投資回報和不斷增長的派息。」
癌症免疫療法淺說
免疫系統就是人體內一群器官、細胞和分子物質組成的國防軍，保衛人體不受到外部或內部敵人的侵害。（圖片來源：Thinkstock）
機體免疫系統通常是選擇忽視癌細胞的，過去數十年裡對於免疫療法的研究就是為了攻克這一難題。CAR-T（T細胞嵌合抗原受體）的原理在於經嵌合抗原受體修飾的T細胞，可以特異性地識別腫瘤相關抗原，使效應T細胞的靶向性、殺傷活性和持久性均較常規應用的免疫細胞高，並可克服腫瘤局部免疫抑制微環境並打破宿主免疫耐受狀態。
形象的說，免疫系統就是人體內一群器官、細胞和分子物質組成的國防軍，保衛人體不受到外部或內部敵人的侵害。外部的敵人，主要就是病毒、細菌、真菌等病原體；內部的敵人，則主要指癌細胞。國防軍工作的流程：先有少量偵察部隊發現入侵的敵人，然後把敵人的信息傳遞到國防軍的軍營（骨髓），軍營產生大量戰鬥部隊，趕過去消滅敵人。能不能消滅敵人，主要看兩方面：偵察部隊能不能識別敵人，戰鬥部隊能不能消滅敵人。
免疫系統對消滅外部的敵人病毒、細菌等病原體比較有經驗，大多能產生足夠的戰鬥部隊去消滅之。而對於內部的敵人癌細胞，免疫系統的表現要差多了，正所謂家賊難防。原因有很多，比如：癌細胞會產生一些偽裝（如糖蛋白或黏多糖）把自己包起來，讓免疫系統的偵察部隊識別不出來。癌細胞來源於體內正常細胞，跟正常細胞很相似，免疫系統難以識別。癌細胞被識別出來的難易程度不同。容易被識別出來的癌細胞很快就被消滅了，而不容易被識別的則存活下來。癌細胞繁殖迅速，即使能被識別，免疫系統消滅癌細胞的速度趕不上癌細胞增多的速度。比起外來的細菌或病毒，癌細胞要狡猾得多。它們表面的特徵不那麼明顯，更像一個我們細胞軍隊的叛徒，很容易魚目混珠，免疫系統就難以辨別敵我，不敢貿然下手。有些時候，即便發現了這個叛徒，因為能召喚來的軍隊太少或者太弱，對癌細胞也是力不從心。
在20世紀80年代晚期，研究人員想知道免疫系統是否能像對抗外來侵入物一樣對抗腫瘤。對小鼠和人進行的研究表明，將免疫細胞提取出體外，重新編程，並輸回相同的體內，它們能夠讓腫瘤暫時縮小，這項研究初步顯示出免疫療法的作用。不過事實證明腫瘤總有辦法避開免疫系統。在20世紀90年代，研究人員發現腫瘤能夠有效地讓免疫系統「剎車」，以逃避T細胞的監視。T細胞是一類特殊的免疫細胞，它能夠通過識別細胞表面特定的蛋白編碼來找出細胞內感染的標誌。一旦T細胞判定細胞上顯示的蛋白編碼看起來不像是正常細胞，它們就會攻擊這些異常細胞並殺死它們。腫瘤能夠阻礙T細胞識別這些蛋白編碼。這樣一來，腫瘤實質上就進入了隱身模式，可以在免疫系統的探測下自由穿梭。
英國倫敦大學癌症研究所的塞爾吉奧·克薩達博士說「病人所有的癌細胞其實都是從最初那一株上分裂出的，之後再在人體的不同部位擴張，就如同樹的枝葉一樣開始都是從主幹上長出來，後又成為不同形狀的樹枝。新的研究表明，人體內的免疫細胞不僅可以‘修剪枝葉’還可以‘砍掉主幹’」。多年來，人類抗癌的最大障礙就是不同腫瘤內的癌細胞不一樣，研究者指出「腫瘤是一種能夠進化的組織，突變無處不在，並且某一區域的突變通常均不同於腫瘤內另一區域的突變」。在對英國癌症研究的聲明中，研究者將人體免疫細胞與癌症的鬥爭比作警察追捕各種各樣的罪犯，「遺傳多樣性的腫瘤就像一夥參與不同犯罪的流氓一樣，從搶劫到走私無惡不作。為了壓制住癌症，免疫系統就像警察一樣面臨重重壓力。最新研究表明，與其漫無目的地在不同社區追捕罪犯，我們還可以提供給警察犯罪組織的根源信息，或者這是對方的致命弱點」。
研究人員已經在某種程度上找出了應對這一挑戰的對策。研究者對腫瘤阻礙T細胞識別的機制進行了大量研究，最終研製出屏蔽這些「剎車」效果的藥物，使得免疫系統能夠監測並攻擊腫瘤，現代癌症免疫療法也就此誕生。免疫檢查點阻斷劑，是目前最熱的免疫療法研究領域。人體內存在免疫抑制機制，防止激活的免疫反應消滅敵人的同時，損傷到正常的細胞。癌細胞可能會利用這種免疫抑制機制，逃避免疫系統的殺傷。如果能夠設計出藥物阻斷這種免疫抑制機制，就能增強免疫系統對癌細胞的殺傷作用了。但是，免疫檢查點阻斷劑是非特異性的，也就是說可以增強免疫系統殺傷癌細胞，也有可能損傷到自己正常的細胞與組織，引發自身免疫性疾病的副作用。
免疫治癌發展簡史
（圖片來源：Thinkstock）
1893年，美國紐約骨科醫生「癌症免疫療法之父」威廉·科利（William Coley）發現，肉瘤病人手術切除後受到釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes）感染，意外地導致患者的癌症消退。科萊認為是病菌感染激發了患者的免疫系統，去消滅癌細胞。剛開始，他把活的病菌注入患者體內，結果造成致命的感染。於是他就改用滅活的病菌。科萊發表大量的病例報告，宣稱他的療法非常有效，很多患者的腫瘤都「奇蹟般」消失了。但一直到1936年科萊去世，他的療法都被廣泛地質疑。科學家質疑的理由有：大多數有效的病例來自科萊自己的病人，其他醫院的醫生沒有重複出這種療法的「神奇」療效，重複性很差；僅僅有個案報導，沒有大樣本、隨機對照實驗，而後者是證明臨床療效的金標準；一些回顧性研究發現科萊的療法與同時期的其他療法在患者生存率上沒有差異。
1900年，德國藥物學家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）提出了側鏈學說，為人們勾勒出了抗原抗體相互作用的雛形。1908年，他與創立了細胞吞噬學說的科學家伊拉·梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）一道獲得了諾貝爾生理學和醫學獎。免疫學的理論框架就此建立。Paul Ehrlich 教授後來曾預測，結合腫瘤細胞的抗體分子將在腫瘤治療中發揮重要作用。1958年，澳大利亞免疫學家弗蘭克·麥克法蘭·伯內特（Frank Macfarlane Burnet）提出了「免疫監視理論」，認為機體中經常會出現突變的腫瘤細胞，但這些細胞可被免疫系統所識別而清除，這為癌症免疫療法奠定了理論基礎。
1984年，美國國家癌症研究所史蒂文·A·羅森伯格（Steven A. Rosenberg）團隊成功地用高劑量白細胞介素- 2（IL-2）治癒了一位名叫琳達·泰勒（Linda Taylor）的晚期轉移性黑色素瘤患者，她也由此成為第一位被免疫療法治癒的癌症病人。1987年，法國研究人員發現在T淋巴細胞表面存在一種名為細胞毒性T淋巴細胞抗原- 4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA- 4）的跨膜受體。1996年，美國得克薩斯大學的吉姆·阿利森（Jim Allison）證實，抑制CTLA- 4能夠釋放免疫系統的潛能，從而有力地殺傷腫瘤細胞。1989年，以色列魏茨曼科學研究所的化學家、免疫學家齊利格-伊薩哈（Zelig Eshhar）開發了第一種嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）。在T細胞表面表達一個能特異性識別腫瘤細胞表面分子的單鏈抗體，能解決T細胞回輸治療中T細胞沒有靶向性的問題。
1992年，美國食品及藥品管理局（FDA）批准白細胞介素-2作為治療成人轉移性腎癌的藥物（藥品名Aldeslekin）進入市場。這也是FDA批准的第一種針對癌症的免疫療法藥物。1998年該藥又被批准用於治療轉移性黑色素瘤。1997年，瑞士羅氏公司（Roche）研發的單克隆抗體Rituximab獲批上市，用於治療非霍奇金淋巴瘤，它是第一種通過FDA認證的單抗類抗癌藥物，隨後越來越多的單克隆抗體藥物走向臨床。1998年，FDA正式批准靶向HER2受體的單克隆抗體藥物trastuzumab（Herceptin）用於轉移性乳腺癌的治療。這種藥物的獲批具有里程碑意義，因為它是第一個分子靶向的抗癌藥物。
2010年，FDA批准了首個治療性腫瘤疫苗——Provenge（sipuleucel-T），即一種腫瘤抗原載入的樹突狀細胞疫苗，適用於無症狀或輕微症狀轉移的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），開創了癌症免疫治療的新時代。2011年，FDA批准了百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）研發的第一款由抗CTLA-4抗體製成的藥品Ipilimumab（Yervoy），用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤。2014年，兩款抗PD-1/PD-L1抗體——百時美施貴寶公司的Nivolumab（Opdivo）與美國默克公司的Pembrolizumab（Keytruda）相繼在日本和美國獲批。2014年，美國賓夕法尼亞大學和諾華公司（Novartis）開發的CAR-T類療法「CTL019」（用於治療急性淋巴性白血病）獲得了FDA「突破性療法」的認證。
2013年癌症免疫療法還被國際頂級雜誌《科學》評為年度十大科學突破之首。《科學》雜誌的Jennifer Couzin-Frankel寫道：「對於醫者來說，每天看到患者因晚期癌症而失去生命的現象有很多，而這一治癒率在幾年前是根本無法想像的。」《科學》雜誌認為，癌症研究界在2013年經歷巨變，因為醞釀了數十年的癌症免疫療法終於確定了它的潛力，在臨床試驗中表現出令人鼓舞的效果。2016年1月23日，Cell雜誌發布了最新一期以「Immuno-Oncology：The Cancer-Immunity Cycle」為主題的選集，共分享了6篇綜述、1篇聲音以及2篇論文。5月19日，發表在Science上的一項研究讓癌症免疫療法又向前邁了一步。Netherlands癌症研究所和奧斯陸大學/奧斯陸大學醫院的研究人員發現，即使患者自身的免疫細胞不能識別和對抗他們的腫瘤，其他人的免疫細胞也許可行。研究發現，將健康捐贈者免疫細胞中的靶向組件（Targeted Components）插入到癌症患者的免疫細胞中能夠使癌症患者的自身免疫細胞識別癌細胞。
免疫檢查點阻斷療法臨床效果
目前，免疫檢查點阻斷療法已經加入了由手術，放療，化療，靶向治療等組成的"抗癌大軍"中。由FDA批准的三種免疫療法藥物並不直接作用於腫瘤細胞，而是通過作用於T細胞類間接殺傷腫瘤細胞；另外，它們並不是針對腫瘤表面的某些特定物質，而是系統性地增強了全身的抗腫瘤免疫反應。
目前被批准的三種免疫療法的藥物Ipilumimab，Nivolumab和Pembrolizumab通過不同方式鬆開T細胞的「剎車」來發揮作用，使T細胞能夠識別腫瘤細胞細微的蛋白編碼特徵。這些藥物可以長期緩解因癌細胞轉移而復發的癌症患者的症狀，如黑素瘤和肺癌患者。這意味著在T細胞被重新激活去攻擊惡性腫瘤後，那些經歷初次化療後癌症復發的患者（通常只能存活3個月）可明顯延長存活時間，有些病例還能生存數年。在治療復發腫瘤的效果上，傳統療法幾乎無法與之相比。
以前的小型研究表明ipilimumab治療療效好的患者，他們的腫瘤出現了多個突變，這些突變產生大量作為免疫系統攻擊對象的新抗原蛋白。而最新這些大型實驗通過超過百位患者的腫瘤組織分析，發現出現大量腫瘤「新生抗原（neoantigen）」的患者，也就是對ipilimumab治療療效最好的患者。但是有一個問題：這些藥物並不是對每個人都有效。它們僅僅被批准用於治療黑素瘤和特定類型的肺癌，而且即使是這些癌症，藥物也只是對其中的某些患者有效。例如，在大約20%的轉移性黑素瘤患者中，Ipilimumab可以把長期生存期延長兩倍。在另外80%的患者中，這種藥則收效甚微。