1957年最高國務會議上，馬寅初大聲疾呼，要求控制人口，實行計畫生育。他當面向毛澤東提出： 「50年後中國人口將達到15億」， 「不控制，後果不堪設想」。同年，他寫了「新人口論」，從十個方面論述控制人口的重要性，上交人大。馬老的思想，在知識界引起廣泛迴響。
但毛澤東對馬寅初的「新人口論」不以為然，認為「人不但有一張嘴，還有一雙手，可以創造世界」，斷言：「社會主義國家不存在人口問題」。他在中央會議上提出「有人提出人口過剩的說法，這與形勢格格不入。何況世界上還有帝國主義存在，將來消滅帝國主義的戰爭還需要犧牲很多人」。為了消滅「帝國主義」，毛鼓勵生育，在「光榮媽媽」的口號下，50年代中國婦女平均生育4-5個，多則10個。大躍進中，毛還說：「搞十幾億人口也不要緊」。
反右中，毛澤東親自發動了對馬寅初的批判，咬定他是馬爾薩斯主義。宣傳部門指責「新人口論」是配合右派向黨進攻，搞政治陰謀。1958年下半年，《人民日報》、《紅旗》等重要報刊雜誌發表批判文章200多篇。急風暴雨中，馬寅初感到個人遭批判受委屈事小，國家的前途命運事大，他要求會見毛澤東、劉少奇、周恩來三位領導人，然而卻沒有一個與他面談。馬寅初只好發表「再談平衡論和團團轉」等文章，堅持自己的觀點，並聲明︰「我雖年近80,明知寡不敵眾，自當單身匹馬，出來應戰，直到戰死為止，決不向專以壓服不以理說服的那種批判者們投降。」
毛澤東批示：「馬寅初先生不服輸，不投降，可以繼續寫文章，向我們作戰嘛！他是個很好的反面教員嘛！」風頭上，周恩來懇請馬老認錯過關：「馬老啊，你的道德學問，我是一向尊為師長的……」，「這次，你就應我一個請求，寫一份檢討，你好，我好，大家好，也算是過了社會主義這一關」 。馬老感謝周的好意，寫下「重述我的請求」，表示「為了國家和真理，我不怕孤立，不怕批鬥，不怕冷水澆，不怕油鍋炸，不怕撤職坐牢，更不怕死……無論在什麼情況下，我都要堅持我的人口理論。」
毛澤東看到此文，向秘書口授：「馬寅初向我們下戰表，堪稱孤膽英雄，獨樹一幟，也可以說是茅坑裡的石頭，又臭又硬。馬爾薩斯姓馬，他也姓馬，有人要捍衛他的外國祖先到底，有什麼辦法？看來，馬寅初不願自己下馬，我們只好採取組織措施。此事不可手軟」。康生親自出馬，指示：「要像批判美帝國主義分子艾奇遜那樣來批判馬寅初」。北大掀起了圍剿馬寅初高潮，鋪天蓋地的大字報佈滿了校園和他的住宅。1960年1月，馬寅初「辭」去北大校長，隨後被罷免了人大常委委員職務，從此在政治和學術界消失。
十數年後，中國嘗到了人口膨脹的苦頭，轉而強制實行計畫生育。胡耀邦在馬寅初平反後，說：「當年毛主席要是肯聽馬寅初一句話，中國今天的人口何至於會突破十億大關啊！批錯一個人，增加幾億人。我們再也不要犯這樣的錯誤了。」歷史為馬寅初和毛澤東「人口問題」的爭論做了結論。
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