據《水經注》記載，東漢以後，由於當時塔里木河中游的注濱河改道，導致樓蘭嚴重缺水。敦煌的索勒率兵1000人來到樓蘭，又召集鄯善、焉耆、龜茲三國兵士3000人，不分晝夜橫斷注濱河引水進入樓蘭緩解了樓蘭缺水困境。但在此之後，儘管樓蘭人為疏濬河道作出了最大限度的努力和嘗試，但樓蘭古城最終還是因斷水而廢棄了。
有的說樓蘭的消亡，是由於人類違背自然規律導致的，樓蘭人盲目濫砍亂伐致使水土流失，風沙侵襲，河流改道，氣候反常，瘟疫流行，水分減少，鹽鹼日積，最後造成成王國的必然消亡。
無論怎麼說，有一點是肯定的，給樓蘭人最後一擊的，是瘟疫。這是一種可怕的急性傳染病，傳說中的說法叫「熱窩子病」，一病一村子，一死一家子。在巨大的災難面前，樓蘭人選擇了逃亡－－就跟先前的遷涉一樣，都是被迫的。樓蘭國瓦解了，人們盲目的逆塔里木河而上，哪裡有樹有水，就往那裡去，那裡能活命，就往那裡去，能活幾個就是幾個。樓蘭人欲哭無淚。他們上路的時間，正趕上前所未有的大風沙，是一派埋天葬地的大陣勢，天昏地暗，飛沙走石，聲如厲鬼，一座城池在混濁模糊中轟然而散…
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